3.17 表观遗传知多少
表观遗传的定义
相信大家经常听到“基因”这个词，基因其实就是决定我们是什么、是谁的根本。基因的本质是DNA上4种核苷酸的有序排列，主要包括胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）和腺嘌呤（A），其中A—T配对，G—C配对共同组成DNA双螺旋结构。不同人之间绝大多数的DNA序列都是一样的，这就决定了我们同属于“人”这一物种，而不同人之间又有一小部分基因序列是不一样的，这就决定了我们的性别、长相、皮肤颜色等个人特征的不同。基因遗传使我们一些个人特征能够在子子孙孙中得以延续。
然而，随着人类对生命认知的不断加深，发现了一些环境、饮食引起不改变基因序列的特定性状也可以遗传给后代，也就是表观遗传现象。通俗点说就是说你曾经熬过的夜、喝过的酒、抽过的烟、撸过的串儿、嗨过的party、磕过的药、经受的压力与痛苦……都有可能通过表观遗传影响你的孩子。所以，你懂的，当你面对孩子的身体健康、心理健康、学习成绩、不良习惯等一筹莫展的时候，一定要痛定思痛，回头看看是否是自己的曾经通过表观遗传造就了孩子的现在？
那么，什么是表观遗传呢？表观遗传是区别于DNA序列决定的基因遗传之外的一种基因表达调控方式，是指在不依赖于DNA序列变化的情况下而产生的基因活性调控的可遗传改变。虽然表观遗传修饰是可遗传的，但是它不是一成不变的，这就意味着你还有机会改过自新，重塑你的表观遗传修饰信息！表观遗传与基因突变最大的不同是：基因序列的改变是不可逆转的，通常随着时间的推移而逐渐积累，而表观遗传的改变则是动态和可逆的，可通过多种方式逆转表观遗传修饰的改变从而调控生命及疾病过程。因此，具有重要的临床研究价值和应用前景。
表观遗传的调控方式
目前已知的表观遗传修饰主要有DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA和RNA修饰等。相信大家看到这一连串的专业名词都有些晕困感，那么接下来让我们来认识一下这些名词吧！
①DNA甲基化：DNA甲基化是重要的表观遗传修饰之一，在大多数的生物中广泛存在，主要是指在DNA甲基转移酶的催化作用下，以SAM为原料在我们DNA序列上特定的核苷酸［大多时候为胞嘧啶（C）］上添加一个甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。在我们人类的基因组上，有大量的富含胞嘧啶和鸟嘌呤的“CpG岛”，这些岛容易被DNA甲基转移酶识别而发生DNA甲基化。基因上的DNA低甲基化水平可以促进基因表达的异常活化，而高甲基化水平则会导致基因沉默不再表达，以此选择性开启和关闭某些疾病的特定基因。目前国际上已经有大量的研究证实DNA的甲基化水平异常与血液肿瘤发生密切相关。
②组蛋白修饰：组蛋白是染色体的主要结构蛋白，它们与DNA紧密地结合在一起构成一个个核小体，然后再经过不断缠绕、压缩，最后形成了我们看到的染色体结构。组蛋白修饰就是指这些结构蛋白在相关酶的作用下发生氨基酸的甲基化、乙酰化等修饰。不同组蛋白上的不同修饰类型以及修饰程度对基因的表达具有不同的调控作用，从而进一步调控细胞的增殖、分化以及自我更新。
③染色质重塑：我们前面提到组蛋白和DNA共同构成了染色质，染色质规律的缠绕、压缩形成了规则的染色体结构，人类一共有22对常染色体和1对性染色体，而这对性染色就决定了我们的性别。我们的基因就分布在这一条条的染色体上，当它们在进行复制、转录、修复和重组等过程时，会伴随染色质的重新包装，而染色质的包装状态、核小体的位置和结构变化都会引起染色质的变化，从而影响基因的表达。
④非编码RNA及RNA修饰：人类基因组中只有不到2%的DNA序列是蛋白质编码基因，约98%以上的DNA序列则是不编码蛋白的。在这些DNA序列中，有一些虽然不编码蛋白，但同样也可以转录出来成为RNA，以RNA的方式发挥功能，而这一类RNA就被称为非编码RNA。这些非编码RNA又分为长链非编码RNA以及短的微小非编码RNA，例如miRNA等。此外，除了非编码RNA外，近年来的研究发现，RNA上大量的RNA修饰也作为一种表观遗传修饰类型参与了基因的表达，如急性髓系白血病的发生就与RNA修饰密切相关。(https://www.daowen.com)
表观遗传修饰改变的影响
通常我们机体中的表观遗传修饰处于一个平衡的状态，每一个组织、每一类细胞都有自己独特的表观遗传修饰图谱来调控基因的正常表达，从而使细胞各司其职，行使正常功能。而表观遗传修饰的异常改变则可能导致机体功能紊乱，引发恶性疾病。
特别是近年来，随着科学家们对血液肿瘤发生机制的研究不断深入，发现原来多种表观遗传修饰的改变都会促进血液肿瘤的发生。例如，在AML患者中一些DNA的高甲基化使肿瘤抑制基因的表达受阻，促使白血病的发生。DNA甲基化酶的缺失也会影响造血干细胞的正常分化，从而导致血液肿瘤的发生。而一些组蛋白修饰的异常通常会与白血病患者的预后有关，并且一些调控组蛋白修饰的基因突变、染色体融合都有可能导致白血病的发生。
此外，近年来还发现一些非编码RNA以及RNA修饰的异常改变也是导致、推进白血病发生的重要因素，这为白血病发病机制的研究开辟了新方向。目前，这些全新的研究成果中的部分已经应用于临床治疗，多种针对表观遗传修饰的药物也在进行临床实验，可进一步帮助人类攻克血液肿瘤的难治与复发瓶颈。
靶向表观遗传学的白血病治疗方案
目前临床上已经研发了多种针对表观遗传学的靶向治疗药物，其中一些已经获美国食品和药物管理局（FDA）批准，成功应用于临床治疗白血病。例如针对DNA甲基化酶的DNMT抑制剂的胞嘧啶（C）类似物—阿扎胞苷和地西他滨在治疗MDS和AML中取得了良好的治疗效果，尤其是对老年人、无法耐受常规化疗方案或失去移植时机的MDS/AML患者，是一种不良反应轻微且有效的治疗方案。此外，多种针对组蛋白修饰的抑制剂的白血病靶向药物也已经进入临床实验阶段，例如HDAC抑制剂、IDH1/2抑制剂、DOT1L蛋白甲基转移酶抑制剂等，也为白血病的治疗带来了新的希望。
引起表观遗传改变的因素
生活环境以及生活方式的改变，例如长期接触含苯、甲醛等有毒工业化学物品，辐射，吸烟等会显著增加患白血病的风险。 但是，大多数情况下白血病相关基因突变的发生是没有任何已知原因的，然而环境暴露、不良饮食以及接触有毒物等生活环境和方式的改变则与机体表观遗传信息的改变密切相关，并且这种表观遗传信息改变经常表现在精子和卵子中，可以在不改变基因的情况下，极大增加下一代患病的概率。
所以，为了保障自身和下一代的健康，请各位从我做起，坚持良好、合理的生活作息方式，拒绝毒品、少吸烟、少喝酒，保持身体健康！
（作者：张云芳）