4.3.3　肿瘤杀伤“快刀手”—NK细胞

在人体内，除了T细胞和B细胞外，存在第三类淋巴细胞，称为天然杀伤细胞或自然杀伤细胞，英文名为natural killer cell，简称NK细胞。“natural”意为“天然的、自然的”，指早期科学家发现这种细胞天然存在于啮齿类动物体内，“killer”意为“杀手”，指这种细胞在动物体内能自发地对淋巴瘤和白血病细胞进行杀伤。

如果把人体内的免疫细胞比喻成人体的国防力量，则NK细胞相当于特警防暴部队，当人体内出现叛变分子—肿瘤细胞或者被策反的细胞（被感染的向正常组织细胞传播病毒或细菌的细胞）时，NK细胞能迅速反应发挥免疫作用。相比于T细胞，NK细胞对肿瘤细胞、病毒或细菌感染的细胞及机体内出现异常的某些细胞产生的杀伤效应更为迅速（图4.6）。NK细胞活化后通过细胞表面受体等分子与靶细胞等成分形成免疫突触，然后定向靶细胞释放颗粒酶、穿孔素等介质，导致靶细胞裂解死亡。可将这一过程形象地理解为杀手使用手铐、脚链等工具将目标牢牢固定住，使其不能动弹，然后向目标体内注射毒素，导致其死亡。人体内的NK细胞按细胞表面一种被称为CD56的分子的表达情况可分为两类，其中一类细胞CD56表达较少，并占血液中NK细胞的大多数，主要执行杀伤功能；另一类细胞CD56表达较多，占血液中NK细胞的少数，主要通过分泌细胞因子促进其他免疫细胞的作用。

图4.6　NK细胞攻击癌细胞与细菌病毒(https://www.daowen.com)

那么NK细胞是如何识别人体内守法好公民和叛乱分子的呢？如同新冠肺炎期间我们去商场会被要求出示健康码并接受体温检测一样，NK细胞会检测接触到的细胞表面是否有细胞的“健康码”—HLA分子和细胞异常状态的标志，当组织细胞有健康码，并且没有异常标志时，NK细胞会将其判断为健康细胞；如果没有检测到健康码，NK细胞就会启动杀伤作用，对没有健康码的细胞进行杀伤；即使有健康码，但是检测到了许多细胞异常标志，NK细胞也会启动杀伤作用。当然，NK细胞不可能检测出所有异常细胞，因为异常细胞也可以有健康码并且没有异常状态标志，或者异常标志比较少，就如新冠肺炎无症状感染者，常规检测体温、血常规、胸部CT都可能没有异常。NK细胞通过其自身的检测装置—杀伤细胞受体检测其他细胞的状态，这些受体可分为两类，其中一类负责检测健康码，避免对正常组织细胞产生杀伤，称为抑制性受体；另一类负责检测细胞异常状态，称为激活性受体。

在杀伤细胞的受体中，有一类受体含有与免疫球蛋白（抗体）相似的结构，被称为杀伤细胞免疫球蛋白样受体，简称KIR，这一类受体既含有抑制性受体又含有激活性受体。当NK细胞表面的抑制性KIR识别相应的配体（主要是HLA-C类分子）时，NK细胞的杀伤效应被抑制，而不发挥杀伤作用；而当抑制性KIR相应的配体缺失，且活化性KIR识别相应的配体时，NK细胞的杀伤效应被激活而发挥杀伤作用。这种KIR分子相关的激活在造血干细胞移植和NK细胞免疫治疗中起着重要作用，当移植的受者体内缺乏供者NK细胞抑制性KIR的配体，并存在激活性KIR的配体时，造血干细胞移植和NK细胞免疫治疗过程中输入的NK可对肿瘤细胞发挥最大的杀伤效应。由于造血干细胞移植后淋巴细胞中NK细胞恢复最快，且发挥杀伤作用迅速，因此移植早期的抗肿瘤效应在很大程度上依赖于NK细胞，这对于移植前白血病未缓解或残留病阳性的患者尤为重要。移植前通过检测供者和受者的KIR类型，并与HLA配型进行配对分析，有助于筛选抗肿瘤效应强的供者。

（作者：王　路）