三、病因病理
1.病因
垂体腺瘤自19世纪末至20世纪初才逐渐被人们所认识。垂体作为一个神经内分泌器官，其组织学构成就较为复杂，加之下丘脑分泌的激素，各个垂体靶腺分泌激素及调节，使得垂体腺瘤病因学研究复杂困难。经过科学家们的不懈努力，目前已在分子、细胞、组织和动物水平证实，多种因素可能导致垂体腺细胞获得持续增殖的活力而导致肿瘤发生。这些因素可总结为以下几类：①垂体腺瘤相关癌基因的激活和相关抑癌基因的失活；②腺垂体细胞周期蛋白的功能变异；③细胞信号通路缺陷。
(1)垂体腺瘤相关癌基因的激活。
1)Ras 基因：Ras 基因是原癌基因家族，包括H-ras、K-ras 和N-ras，编码的蛋白质具有GTP酶活性。Ras 基因突变一般发生在侵袭性垂体腺瘤中，Lin等在7%的侵袭性垂体腺瘤中检测出Ras 基因突变，而在非侵袭性垂体腺瘤中未检测出Ras 基因突变，因此推测，Ras 基因突变可能和垂体腺瘤的发生和侵袭发展有关。
2)垂体肿瘤转化基因(PTTG)：1997年Pei等首先报道了PTTG 基因，这是一种促垂体血管生成因子，它的过表达可导致体外培养的细胞发生癌变。在雌激素诱导垂体腺瘤的动物模型中，可看到PTTG1 上调；PTTG1 转基因小鼠，可产生垂体增生和肿瘤。因此，染色体的稳定依赖于细胞内PTTG1 的水平，PTTG1 的上调或下调都会导致细胞从G2 到M 期的调控紊乱，从而引起染色体的不稳定和肿瘤发生。敲除PTTG 可以抑制细胞增殖和促进细胞提早衰老。PTTG 在约90%垂体腺瘤中高表达，而在正常的垂体组织不表达或低表达。因此，目前公认PTTG 在垂体腺瘤生成和发展中发挥着重要作用。
(2)垂体相关抑癌基因失活。
1)P21：P21 是P43 的转录靶点，DNA 损伤和癌基因的表达能诱导P21，导致细胞不可逆的细胞周期停滞。P21 通过细胞内蛋白抑制和促进细胞增殖，细胞核内的P21 可以使不稳定的和非整数倍的细胞停止增殖。P21 缺失可以提高Rb十／—，PTTG—／—小鼠垂体细胞增殖率，促进垂体腺瘤生成。PTTG 的过度表达可促使垂体细胞非整数分裂，诱导P21，促进P43／P21 依赖的衰老，抑制垂体腺瘤生长。
2)生长停滞和DNA 损伤诱导基因(GADD)44Y：GADD44Y 属于GADD 家族，GADD44Y 又称CR6，是一个P43 调节的人类基因。GADD44Y 和P21 WAF／CIP1、增殖细胞核抗原相互作用，参与损伤DNA 的修复。GADD44Y 可能通过阻滞细胞的G1／S期来抑制细胞生长，还有促进细胞凋亡的功能。NFPA 中GADD44Y 的m RNA 表达水平显著低于正常垂体组织，而且在大多数垂体GH 腺瘤和PRL腺瘤中不表达，人垂体腺瘤来源的细胞系转染GADD44Y 后，可以显著抑制肿瘤细胞生长，从而推断GADD44Y 可能是垂体腺瘤的抑制基因，GADD44Y的丢失可能是垂体肿瘤发生的原因之一。
3)母本印记基因3(MEG3)：MEG3 的亚型MEG3α 有抑制细胞生长的功能。MEG3 在正常垂体组织较高表达，而在NFPA 中不表达。MEG3 启动子两个重要的功能区甲基化，造成MEG3 沉默，可能是NFPA 中MEG3 不表达的重要原因，认为MEG3 的甲基化可能和NFPA 的生成有关。
另外，还有p15(1NK 4a)、p14(INK 4b)、RB 1、死亡相关蛋白激酶、垂体肿瘤凋亡基因、锌指蛋白多形性腺瘤样基因等肿瘤抑制基因在垂体腺瘤中异常表达，也与甲基化相关，造成基因的后天沉默，可能在散发性垂体腺瘤的生成和发展中发挥一定作用。
(3)信号转导：越来越多的学者，通过比较正常腺垂体与垂体腺瘤蛋白表达谱的差异，来研究垂体腺瘤发生相关的信号转导通路的变异，包括线粒体功能、氧化应激、分裂素相关蛋白激酶和细胞周期调控等。通过这些研究，将会促进我们对垂体腺瘤发生机制的进一步理解。
1)细胞周期调控：细胞周期的调控是通过细胞周期素CDK 激活相关细胞周期素依赖激酶实现的。当这些细胞周期素依赖激酶被激活后，它们会使Rb发生磷酸化从而使之失活，而抑癌蛋白Rb是最常见的细胞周期负调控因子。当Rb未被磷酸化时，它处于激活状态，可以与细胞转录因子E2F 结合，从而抑制细胞从G1期向S期的过渡，可以阻止受损的DNA 进行复制。但是当CDK 和细胞周期素复合物磷酸化Rb使之失活时，Rb就会释放E2F，从而细胞可以顺利从G1 期过渡到S期。Rbl基因杂合缺失的转基因小鼠，常常发生高侵袭性的垂体腺瘤；而那些E2F过表达的转基因小鼠多发生垂体过度增生，而不是腺瘤，这可能与细胞的早期衰老有关。
最常见的CDK 抑制剂家族包括IN K4a／ARF(p15、p14 和p17)和cip／kip家族(p21、p26 和p46)。这些蛋白能抑制CDK 的功能，从而抑制Rb的磷酸化失活，抑制细胞由G1 期到S期的进展而行使抑癌蛋白的功能。有研究发现，p15 基因在部分垂体腺瘤的标本上发生过甲基化而失活，而p15 可以通过抑制CDK4使Rb磷酸化失活。p17 基因敲除小鼠常发生垂体中叶的过度增生和肿瘤，小鼠发生巨人症、器官肥大等症状；而p17 蛋白水平在人垂体腺瘤中亦下调。p26 基因敲除小鼠常发生垂体中叶肿瘤，小鼠发生肥胖、体重增加和多器官肥大等。进一步，p26 基因敲除和细胞周期素E双转基因小鼠中常发生促肾上腺激素垂体腺瘤，原因可能是细胞周期素E的高表达使p26 缺失导致的细胞G1 向S期的过渡变得更加容易。糖皮质激素抵抗是促肾上腺激素细胞腺瘤的特殊病症。当高水平糖皮质激素不能负反馈抑制POMC 基因表达时，ACTH 持续被合成和释放，从而导致库欣病的发生。转录激活剂Brg1，是染色质重塑复合体SW1／SNF 的关键组分，可以抑制POMC 基因的表达。有研究发现，在ACTH 腺瘤中，Brg1 的缺失常导致促肾上腺细胞的糖皮质激素抵抗。在大多数的促肾上腺激素细胞腺瘤和腺癌中，p26 和Brg1 的水平较低或不表达。
2)细胞信号通路缺陷：GNAS 基因编码的G 蛋白α亚单位，是细胞信号传导通路上的关键组分。它可以激活腺苷酸环化酶，从而进一步激活c AMP 和PKA信号通路。但GNAS 基因gsp的突变，可导致蛋白GTPase的功能失活。约有30%的生长激素腺瘤发生这种突变，从而导致了生长激素细胞中c AMP水平的升高及GH 的过度合成和分泌。有报道发现，获得性gsp基因突变可导致侵袭性泌乳素腺瘤向生长激素腺瘤的转变。由此我们可以推测，c AMP 通路可能是部分垂体腺瘤患者发生肿瘤的原因之一。
另外，多种生长因子及其受体，包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、神经生长因子、骨形态生成蛋白、血管内皮生长因子和Akt信号转导通路等，都被发现与垂体腺瘤的发生有关。ER 受体α亚型在大腺瘤中的表达水平要远高于在小腺瘤中的表达。骨形态生成蛋白，过去被认为是促肾上腺细胞生长抑制因子，在泌乳素腺瘤中高表达。(https://www.daowen.com)
(4)转录因子：垂体转录因子、锌指蛋白转录因子、致癌基因蛋白C-MYC、致癌基因Elkl、原癌基因c-Fos 和细胞周期蛋白D1等转录因子都可能与垂体腺瘤有关。转录因子锌指蛋白转录因子可能通过脱乙酰基作用、组蛋白去乙酰化酶、非组蛋白去乙酰化酶和甲基化作用调节多个启动子，介导染色体重建，间接促进促生长激素细胞数量增加，选择性地调节GH 和PRL激素基因的表达。
(5)垂体腺瘤相关microRNA：microRNA 是在基因转录后起调节m RNA 翻译和降解的非编码小RNA。虽然这类RNA 既作用于癌基因又作用于抑癌基因，但其在垂体腺瘤发生中的具体作用仍不清楚。研究发现，miR145、miR21、miR15和miR16在ACTH 腺瘤中下调，而miR122 和miR493 在ACTH 腺癌中上调。let-7miRNA 家族及m1R15a／m1R16在绝大多数垂体腺瘤中下调。在无功能垂体腺瘤和生长激素腺瘤中，m1R128a、miR155和m1R516a-3p共同调节作为抑癌蛋白的Weel-like蛋白激酶。因此，microRNA 在垂体腺瘤发生发展中扮演的角色有待进一步研究。
2.病理
结合尸检材料，在光镜下，垂体腺瘤外有边界，但无包膜。部分垂体腺瘤向邻近的正常垂体组织浸润生长。肿瘤细胞的特点为，细胞形态较一致，细胞丧失正常的短索状排列，细胞的基膜也发生变化。瘤细胞可呈圆形、正方形或多角形。细胞的大小差异可以很大：小的与淋巴细胞相似，仅在核外有少量细胞质，这些多是未分化的干细胞；大的胞质较多，其中可充满一些颗粒或呈泡沫状，瘤细胞的大小较一致，亦常见大核和双核，偶尔环状核即核凹入，把一部分胞质包入核内，很少看到核分裂。
多年来，根据光学显微镜下垂体腺细胞胞质对苏木精-伊红染色的不同，将垂体细胞分为嗜酸性、嗜碱性细胞和嫌色性细胞。因此，传统上把垂体腺瘤分为嗜酸性细胞腺瘤、嗜碱性细胞腺瘤、嫌色性细胞瘤和混合性细胞瘤。实际上这种分类法不能把形态和功能结合起来，不能反映腺瘤的性质。因为嗜酸性细胞可以是生长激素(GH)、泌乳素(PRL)和大嗜酸性细胞，嗜碱性细胞可包括促肾上腺皮质激素(ACTH)细胞、促甲状腺素(TSH)细胞、促黄体激素(LH)细胞和促卵泡激素(FSH)细胞；而嫌色细胞则可包括GH 细胞、PRL细胞、TSH 细胞、LH 和FSH 细胞等。
近些年来，内分泌激素测定技术的进步和电子显微镜下观察超微结构及染色方法的改进，把形态(组织化学和电镜)和功能(临床表现)相结合的垂体腺瘤的分类已经形成。
(1)泌乳素细胞腺瘤(PRL 腺瘤)：细胞多为嫌色性，呈乳头状排列，瘤内可有小钙化灶。少数瘤细胞为嗜酸性。在电镜下，分泌颗粒多少不等。大多数肿瘤细胞内分泌颗粒较少，体积较小，在120～300nm；体积较大的，最大长径达1200nm。形状不规则，可为圆形、卵圆形、短杆状、泪滴状。电子密度大而均匀，在核旁高尔基体附近与粗面内质网一起形成泌乳素小体。少数分泌颗粒可在胞膜外，为分泌颗粒错位胞溢。免疫组织化学染色呈PRL 阳性。长期溴隐亭治疗后可导致肿瘤钙化，淀粉样变沉着，血管周围和间质纤维化，可影响手术疗效。泌乳素细胞增生引起高泌乳素血症，极罕见于外科标本中，偶在肿瘤周围可见到。
(2)生长激素细胞腺瘤(GH 腺瘤)：占分泌性腺瘤的20%～30%。在HE 染色中，肿瘤细胞可呈强或弱嗜酸性橘黄G 染色(十)，PAS(—)。在电镜下，根据细胞分泌颗粒的多少分为：①浓密颗粒型，颗粒直径大多为200～350nm，颗粒多而密集、圆形、密度大而均匀，其他细胞器很少；②稀疏颗粒型，颗粒直径大多在100～250nm，颗粒少而散在，胞核形态变异较大，在核凹入部有圆形纤维小体。所含数目不等、长短不一的微纤维。核旁常见中心粒。免疫组化染色，细胞质内GH 阳性，其染色深浅与肿瘤细胞内GH 分泌颗粒的多少成正比。
(3)促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(ACTH 腺瘤、库欣病)：占5%～15%，微腺瘤体埋在腺垂体中后部，有些腺瘤伴有ACTH 细胞增生(结节性，弥漫性，多数为混合性)。肿瘤细胞可为嗜碱性或嫌色性。PAS(十)，橘黄G(—)，红素(—)。肿瘤细胞常呈筛网状排列。在电镜下，细胞内分泌颗粒多少不等，直径为150～450nm，电子密度极不均匀，深浅不等，或有中心空泡，核旁有成束的平行排列的微纤维积聚，可伴Crooke透明变性细胞。免疫组织化学染色细胞呈ACTH 阳性。
(4)促甲状腺素细胞腺瘤(TSH 腺瘤)：此类型肿瘤少见，不足垂体腺瘤的1%。瘤细胞较小，PAS(十)。在电镜下瘤细胞颗粒小而圆、直径为50～150nm，密度不均匀。胞质中散在平行排列的微小管。用免疫细胞化学染色呈TSH 阳性。
(5)促性腺激素腺瘤(Gn H 或FSH／LH 腺瘤)：少见。分泌颗粒圆而小，直径为150～250nm。免疫细胞化学染色示LH 和FSH 阳性。
(6)多分泌功能细胞腺瘤：在临床上腺瘤内含有2种或2种以上的分泌激素细胞，有多种内分泌功能失调症状的混合症候。最常见的是GH十PRL，此外还有GH十ACTH、PRL十ACTH、PRL十LH 或FSH、GH十ACTH十TSH。这些细胞可用免疫细胞化学染色法显示出。
(7)无内分泌功能细胞腺瘤(无功能腺瘤)：占垂体腺瘤的20%～35%，包括大嗜酸性细胞腺瘤和未分化细胞瘤，后者又称裸细胞腺瘤。细胞质较丰富，染色较淡，无特殊染色颗粒。瘤细胞围绕血管及间质，呈乳头状排列，有的可见腺样分化，或弥散生长，胞核圆，染色质丰富。瘤内血或血窦较丰富，易发生出血。若用免疫细胞化学方法，肿瘤内可含GH、PRL 或Gn H 细胞，分泌颗粒小而稀疏，直径为50～200nm，无细胞排粒作用。所测激素多为糖蛋白类激素，为α亚单位，部分亚单位激素因无生物活性而无临床症状。
(8)恶性垂体腺瘤(垂体腺癌)：罕见，尚无一致看法，有些学者将瘤细胞有明显异形性、易见到核分裂，并侵及邻近脑组织或颅内转移者，视为恶性垂体腺瘤。仅见垂体腺瘤细胞内有异形性，而无远处转移，不能诊断为腺癌。