八、治疗
(一)外科手术治疗
1.外科手术适应证
(1)垂体泌乳素腺瘤：药物治疗效果欠佳；不能耐受药物治疗；拒绝服用药物治疗；肿瘤巨大伴明显视力、视野障碍。
(2)垂体ACTH 腺瘤：确诊后，手术治疗是首选方法。
(3)肢端肥大症：外科手术是首选治疗方法。
(4)垂体无功能微腺瘤：可以随诊观察。
(5)大腺瘤：垂体泌乳素腺瘤，伴垂体卒中或囊性变，药物治疗效果不佳者；有视神经视交叉受压者，即使没有内分泌异常或视野缺损，但视觉结构可能会受到损伤，也需要手术治疗。
(6)急性和迅速的视力或其他神经功能恶化。可能意味着视交叉缺血、出血或肿瘤梗死(垂体卒中)，失明通常需要急诊手术减压。
(7)对于诊断不明确的患者，手术中可以切除病变组织用于病理诊断。
2.外科手术入路
(1)经颅入路：大多数垂体腺瘤可以采用经蝶窦入路手术，但在某些情况下应该考虑开颅手术，蝶鞍扩大不明显，肿瘤主要位于鞍上，尤其是肿瘤被鞍膈孔束紧，肿瘤呈“哑铃”形；向前、中颅底生长，且大于鞍内部分的肿瘤。
1)经额底入路：临床上常用的开颅入路包括经额下入路、经翼点入路、眶上锁孔入路等，优点是术中肿瘤及周围结构显露清楚。与经蝶窦入路手术相比，并发症发生率及死亡率相对较高，患者难以接受。对于那些肿瘤质地坚硬、血供丰富或呈“哑铃”状生长的肿瘤及鞍外扩展明显的巨大肿瘤常常需要经颅入路手术治疗。
Schwartz等分析3470例手术并进行系统评价，比较内镜经鼻蝶窦入路手术、显微镜经鼻蝶窦入路手术及开颅手术的优劣。内镜经鼻蝶窦手术全切率高，复发率低，但脑脊液漏的发生率高于后两者；经蝶窦入路手术癫痫、刀口感染的发生率非常低。当然，本研究也有明显的选择性偏倚。经蝶窦手术、经颅手术患者肿瘤的大小、侵袭性有差异，影响了结果的判断。随着内镜技术和手术器械的发展，其在垂体腺瘤手术尤其侵袭性巨大腺瘤中会有越来越多的应用。
手术并发症：下丘脑功能障碍、颅底血管损伤、腺垂体及神经垂体功能暂时或永久障碍、术后视功能障碍加重。
2)经纵裂入路：适于肿瘤大部位于第三脑室前部，充满鞍上池，未侵入第三脑室者。
3)经胼胝体入路：适于肿瘤侵入第三脑室和(或)侧脑室，脑积水明显。视交叉下方和鞍内部分肿瘤显露不佳。
4)经侧脑室入路：适于肿瘤侵入侧脑室，室间孔明显梗阻者。缺点是对鞍内显露不好。
5)经翼点入路：适于肿瘤向鞍旁、颅中窝底生长，并向鞍后发展者。
手术并发症：下丘脑功能障碍、颅底血管损伤、腺垂体及神经垂体功能暂时或永久障碍、术后视功能障碍加重。
(2)经蝶窦入路：约95%的垂体腺瘤(垂体微腺瘤及绝大多数垂体大腺瘤)手术可以通过此入路完成，是目前最常用的手术入路。与传统经颅入路手术相比，经蝶窦入路手术除了可以彻底切除肿瘤外，术中对脑组织、脑神经和血管的损伤相对小、耗时短、不影响外貌，患者容易接受，并有并发症少、病死率低等优点。对于向鞍外侵袭性生长的肿瘤，可采用扩大经蝶窦入路切除。内镜下经蝶窦入路切除垂体腺瘤具有微创、手术视野开阔、并发症少、患者恢复快等特点，近年来被广泛应用于临床。结合神经导航技术、术中磁共振(i MRI)技术、术中多普勒技术、术中荧光造影技术、神经电生理监测技术等可以更安全、有效地切除肿瘤。
绝大多数神经外科医师采用单鼻孔入路，通过扩大蝶窦开口或者于鼻中隔根部与蝶窦结合处切开进入蝶窦腔，不建议过多分离鼻黏膜，因后者术后需要鼻腔堵塞和较长的住院时间。
近年来，有学者在经蝶窦入路的基础上提出了沿垂体腺瘤假包膜包膜外切除肿瘤的方法，可以提高肿瘤的全切率、保护正常垂体功能、减少术后复发率及并发症。文献报道70.9%的PRL 腺瘤、55.0%的GH 腺瘤、40.0%的ACTH 腺瘤、50.7%的无功能腺瘤存在假包膜，平均为55.7%。微腺瘤的假包膜多是完整的，包绕整个肿瘤，而大腺瘤的假包膜常有缺损，无法完整包绕肿瘤，肿瘤会向正常的腺垂体组织中浸润生长。肿瘤可穿透假包膜向周围正常结构，呈侵袭生长，这是肿瘤复发和难以全切的原因。手术中辨认并沿假包膜可全切肿瘤，复发率低，避免损伤正常垂体功能。
对于侵袭性或一般情况较差的垂体GH 腺瘤，术前可使用生长抑素类似物，以提高手术疗效和安全性。
对于库欣病患者，术中可疑病变可送冷冻病理检查，如证实为肿瘤可利用显微外科技术切除肿瘤；如未发现肿瘤，应探查整个蝶鞍，如仍未发现肿瘤，可根据BIPSS提示的肿瘤切除同侧半的垂体，即使BIPSS对肿瘤位置提示的准确率只有65%；如仍未控制高皮质血症或复发的患者，可考虑全垂体切除、双侧肾上腺切除、放射治疗及药物治疗。患者术后几个月多有肾上腺功能低下，需要补充糖皮质激素。有关库欣病的治愈判定标准，目前尚存有争议。文献报道有采用术后早期(24～48h)早上8时血F、ACTH、24小时的UFC 及地塞米松抑制试验来判断愈后，如术后早期(24～48h)早上8时血F＜2μg／dl提示治愈，ACTH＞20ng／L预测术后复发可能性增加。但是，长期随访的结果显示，即使再严格的标准也无法100%判断肿瘤是否治愈及预测肿瘤的复发，仍然需要终身的随访。关于库欣病术后长期疗效的判断仍然需要规范的前瞻性研究来建立标准。
经蝶窦入路的手术死亡率＜1.5%，多个中心报道无死亡病例。常见的术后并发症包括术区局部血肿、脑脊液漏、尿崩症、鼻出血、脑膜炎、静脉血栓、低钠血症、感染、永久性尿崩和垂体功能低下。
3.术后并发症(经蝶窦入路)
手术并发症主要有术后垂体功能低下、脑脊液鼻漏、鞍内血肿、鼻出血(假性动脉瘤破裂出血)、尿崩症(绝大多数为一过性)、水电解质紊乱、眼肌麻痹、鼻中隔穿孔、嗅觉下降等。(https://www.daowen.com)
(二)放射治疗
在垂体腺瘤治疗过程中，由于放射治疗(放疗)起效较慢而且常常会引起垂体功能低下，所以目前主要是作为辅助治疗手段，用于那些手术治疗后激素水平仍未达到正常水平或仍有肿瘤残余的患者，主要目的是抑制肿瘤细胞生长，同时减少分泌性肿瘤激素的分泌。放疗也可作为首选治疗方法用于那些有明显手术禁忌证或拒绝手术治疗的患者。
1.常规放射治疗
通常垂体腺瘤实施分次放射治疗，总剂量4000～5000cGy。更高剂量的辐射在控制肿瘤及提高生存率方面没有更好效果，相反带来更多的不良反应。对于GH 腺瘤，治疗10年后约50%可达到内分泌治愈(GH＜2μg／L，IGF-1正常)。主要并发症为垂体功能低下和视功能下降。
2.立体定向放射外科治疗
应用立体定向三维定位方法，把高能射线准确地汇聚在颅内靶灶上，可以在较短时间和有限范围内使辐射线达最大剂量，一次性或分次毁损靶灶组织，而对靶灶周围正常组织影响很小。目前常用的方法是Y刀和X 刀。由于X 刀是直线加速器作放射源，其准确性和疗效较Y刀差。立体定向放射外科是近年来发展较快的放射治疗手段。放疗一般起效慢，治疗后至少1～2年才能达到满意效果，对需要迅速解除对邻近组织结构压迫方面效果不满意。如GH 腺瘤经Y刀治疗5年后，约50%患者OGTT 试验GH 水平可小于1μg／L。按照GH＜2μg／L 和IGF-1下降至年龄和性别相匹配正常范围内的标准，Y刀治疗24～36个月后17%～35%的患者可治愈。不良反应有急性脑水肿、脑组织放射性坏死、肿瘤出血、脱发和垂体功能减退等。
有关放射治疗仍有许多问题需要研究。比如放射治疗潜在的安全性问题，与脑血管病的关系仍不清楚，与继发肿瘤是不是有关系，长期的并发症如神经认知改变，常规放射治疗与立体定向放射治疗的比较等。
以下情况考虑放射治疗。
(1)作为外科手术的替代治疗方法：当患者一般状况差或合并有其他系统疾病，不能承受全身麻醉手术时，或患者拒绝手术时。
(2)作为外科手术的辅助治疗方法：①复发、残余肿瘤无法再次手术切除且继续增长。②肿瘤巨大或侵袭性垂体腺瘤，外科手术切除难度较大时，可考虑术前进行放射治疗，待肿瘤缩小后在进行外科手术治疗。
(三)药物治疗
1.垂体PRL腺瘤的药物治疗
垂体PRL腺瘤的首选治疗方案是多巴胺受体激动药治疗。溴隐亭对腺瘤的作用是基于对泌乳素m RNA 生成的抑制，进而抑制泌乳素的生成。在应用溴隐亭进行治疗时，肿瘤细胞结构逐渐退化、肿瘤体积变小，最终破碎和纤维化，能有效降低血清泌乳素水平，抑制泌乳，纠正月经失调。尽管没有资料显示多巴胺受体激动药会对胎儿有危害，但如果发现妊娠还是要根据具体情况建议停药或继续服用药物治疗。与溴隐亭相比，卡麦角林能更有效地降低血清泌乳素浓度至正常水平。同时卡麦角林的不良反应很小，患者的耐受性更好。卡麦角林在缩小肿瘤体积上也是非常有效的。非常遗憾的是此药目前仍未进入国内市场。妊娠前和妊娠妇女不推荐使用卡麦角林。在有更多证据之前，这类患者的首选依然是溴隐亭。
2.垂体GH 腺瘤的药物治疗
目前治疗垂体GH 腺瘤的主要有3类药物，为多巴胺受体激动药(DAs)、生长抑素受体类似物(SRLs)、生长激素受体拮抗药(GHRA)。对于药物治疗过程中妊娠的患者，建议停药，因为目前没有足够的证据证明妊娠期间用药安全。
SRLs主要作用于生长抑素受体亚型2和5，减少肿瘤分泌生长激素。适应证为外科手术难以治愈的患者，如肿瘤向蝶鞍外生长但没有压迫视神经；术后未达到内分泌治愈；术前用药以避免立即手术可能发生的严重并发症；在放射治疗未起效的过程中控制病情。长效SRLs(善龙，Sandosta-tin-LAR)是临床上最常用的药物之一，可以有效治疗垂体生长激素腺瘤，对TSH 腺瘤也有一定疗效，可以降低血GH 和TSH 水平并使肿瘤缩小。长期随访表明70%患者GH 可下降至2.5ng／L以下，IGF-1正常，但一般SRLs治疗10年后才能达到最佳效果。75%的患者肿瘤体积缩小可超过20%，平均为50%。药物不良反应主要包括腹胀、胆囊结石(很少引起胆囊炎)、胰腺炎。
目前临床上应用的GHRA 只有pegvisomant，适应证为其他药物治疗过程中IGF-1仍持续升高者；单独或与SRLs联合用药，目前尚缺乏足够的证据比较两者优劣。2%的患者肿瘤会继续生长，25%患者暂时性肝功能异常。
临床上常用的DAs，包括溴隐亭和卡麦角林，文献报道仅卡麦角林对10%的GH 腺瘤患者有效。适应证为患者要求口服药物；部分患者术后PRL 明显高于正常，GH 及IGF-1中度升高；SRLs已达最高剂量但效果不佳者作为联合用药。高剂量、长时间用药有引起心脏瓣膜疾病的风险，应监测超声心动图。
对GH 腺瘤的药物治疗尚有许多问题有待研究，如各种SRLs疗效的比较、GHRAs单独用药及联合SRLs的比较、各种药物的经济学比较等。
3.垂体ACTH 腺瘤的药物治疗
垂体ACTH 腺瘤首选治疗为手术，术后未愈的患者可以接受放射治疗，但治疗时间较长，药物治疗是重要的辅助手段。
类固醇生成抑制药：此类药物为临床常用的药物之一，可缓解高皮质血症，但不能使肿瘤体积缩小。酮康唑可抑制多种类固醇酶，降低皮质醇水平，对70%～80%患者有效。注意监测肝酶。甲吡酮为11-羟化酶抑制药，可使70%～80%患者皮质醇水平正常，如与其他类固醇生成抑制药联合应用，可以提高其药效。
多巴胺受体激动药：文献报道应用卡麦角林治疗2年后，40%的库欣病患者有效。
生长抑素类似物：Pasireotide作用于SSR 的1、2、3、5亚型，而垂体ACTH 腺瘤多表达SSR5。近期一项Ⅱ期临床试验表明，应用Pasireotide 2周后，16%的库欣病患者24小时的UFC 降为正常。常见的不良反应为胃肠道反应、高血糖等。Ⅲ期临床试验目前正在进行。
糖皮质激素受体拮抗药：米非司酮是2型糖皮质激素受体和黄体酮受体，可应用各种原因引起的高皮质醇血症，包括库欣病。常见的不良反应为低钾血症、高血压及女性子宫内膜增生、流产等。
4.促甲状腺素(TSH)腺瘤
此类肿瘤首选治疗为手术，术前要控制甲状腺功能亢进状态，目前常采用善龙治疗作为术前准备。对于手术未治愈者，药物可作为辅助治疗措施。大多数TSH腺瘤表达TSH 和生长抑素受体(SSTR2、SSTR5)，有些肿瘤上表达多巴胺受体。溴隐亭最早用来治疗TSH 腺瘤，研究也较早，但结果有争议。此外，生长抑素类似物也用来治疗TSH 腺瘤。在大多数病例中，长效生长抑素类似物可以减少TSH的分泌。除内分泌作用外，近50%的病例可以缩小肿瘤体积。