八、治疗
(一)治疗原则
1.综合治疗
包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且主要的治疗手段。但无论是药物还是手术，均只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅估计眼前，而不考虑将来。
2.用药原则
应坚持“剂量滴定”“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应按“最小剂量达到满意效果”的原则；治疗既应遵循一般原则，又应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、职业、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的不良反应和并发症。
(二)药物治疗
1.常用药物
帕金森病药物治疗常用抗胆碱能药物和拟多巴胺能药物。抗胆碱药物主要通过抑制脑内乙酰胆碱的活性，提高多巴胺效益。拟多巴胺药物包括促进多巴胺释放药(金刚烷胺)、多巴胺替代药(左旋多巴)、多巴胺受体激动药(溴隐亭)和多巴胺增效药(恩托可朋)等。
2.保护性治疗
目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状。原则上一旦诊断明确就应该尽早进行保护性治疗。主要药物是MAO-B抑制药。多巴胺受体激动药和辅酶Q10也可能具有神经保护作用。辅酶Q10 1200mg／d有明确的延缓疾病运动功能恶化的作用。
3.症状性治疗
(1)早期PD 治疗(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ级)
1)何时开始用药：早期若病情未对患者造成心理或生理影响，应鼓励患者坚持工作，参加社会活动，可适当暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。
2)首选药物原则：老年前期(年龄＜65岁)，且不伴认知障碍，可有如下选择。①DR 激动药；②MAO-B抑制药，或加用维生素E；③复方左旋多巴十COMT 抑制药；④金刚烷胺和(或)抗胆碱能药，震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳时，选用抗胆碱能药；⑤复方左旋多巴，一般在①、②、④方案治疗效果不佳时加用。但如果出现认知功能障碍或需要显著改善运动症状，复方左旋多巴可作为首选。老年(年龄≥65岁)或伴认知障碍者，首选复方左旋多巴，必要时可加用DR 激动药、MAOB抑制药或COMT 抑制药。尤其老年男性患者尽可能不用苯海索，除非是有严重震颤并影响日常生活能力的患者。
(2)中期PD 治疗(Hoehn-YahrⅢ级)：若在早期阶段首选DR 激动药、司来吉兰或金刚烷胺／抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期时，症状改善往往不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗；在早期首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，症状改善往往也不明显，此时应适当加大剂量或添加DR 激动药、司来吉兰或金刚烷胺，或COMT 抑制药。
(3)晚期PD 治疗(Hoehn-YahrⅣ～Ⅴ级)：晚期PD 的临床表现极其复杂，由于疾病的进展和药物治疗效果的减弱，同时各种并发症的出现，治疗相对困难。一方面继续力求改善运动症状，另一方面处理运动并发症和非运动症状。因此，应结合病人具体情况及对治疗的反应制订个性化治疗方案。
4.运动并发症的诊断与治疗
中晚期帕金森病患者可出现运动并发症，包括症，状波动和异动症。
(1)症状波动的治疗：症状波动疗效减弱、剂末现象和开关现象。其处理原则为：在应用复方左旋多巴的同时，首选增加半衰期长的DR 激动药，或增加对纹状体产生持续性DA 能刺激的COMT 抑制药，或增加MAO-B 抑制药；也可以维持总剂量不变，增加左旋多巴的次数，减少每次服药的计量；也可以改用控释片或缓释剂以延长左旋多巴的作用时间，但剂量要增加20%～30%。避免饮食(含蛋白质)对左旋多巴吸收及通过血-脑屏障的影响，餐前1h或餐后1.5h服用，减少全天蛋白质摄入量或重新分配蛋白质饮食可能有效。严重“关”期患者可皮下注射阿扑吗啡。
(2)异动症的治疗：异动症包括剂双向异动症和肌张力障碍。其治疗首先考虑减少左旋多巴的用量。如果患者应用左旋多巴单药治疗，那么先考虑合用DR 激动药，并逐渐减少左旋多巴剂量；也可加用COMT 抑制药，但要注意加药后的头一两天异动症会加重，这时需要减少左旋多巴的用量。如果患者对左旋多巴的剂量变化很敏感，可以考虑应用水溶性制剂。最好停用控释片，避免累积效应。
5.非运动症状的治疗
(1)神经精神障碍的治疗：出现精神症状时，先停用最后应用的药物或首先考虑依次逐渐或停用如下抗PD 药物，抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、DR 激动药。若采用以上措施患者仍有症状，则将左旋多巴逐渐减量。如果药物调整效果不理想或必须以加重PD 症状为代价，就要考虑对症处理。对于认知障碍和痴呆，可应用胆碱酯酶抑制药，如石杉碱甲、多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏。对于幻觉和谵妄，可选用氯氮平、奥氮平等，因可能有骨髓抑制作用，应定时做血常规检查。对于抑郁，可考虑选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)。对于易激惹状态，劳拉西泮和地西泮比较有效。
(2)自主神经功能障碍的治疗：对于便秘，增加饮水量和含高纤维的食物对大部分患者有效，可考虑停用抗胆碱能药。乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等治疗有效。有泌尿障碍的患者需减少晚餐后的摄水量，也可使用奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等外周抗胆碱能药。直立性低血压患者应增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位起来；α-肾上腺素能激动药米多君治疗有效。
(3)睡眠障碍的治疗：失眠如果与夜间的PD 症状相关，加用左旋多巴控释片、DR 激动药或COMT 抑制药会有效。但如果是异动症引起的需将睡前服用的抗PD药物减量。如果患者正在服用司来吉兰或金刚烷胺，考虑减量或停用。特发性失眠患者可以选用短小的镇静催眠药。多数患者DR 激动药治疗RLS和PLMS有效，增加睡前左旋多巴控释片的剂量也可奏效。其他治疗包括服用小剂量氯硝西泮。
左旋多巴试验：患者停药12小时以上，一次性口服左旋多巴350mg，然后进行踏脚试验、僵直状态、手指拍击试验、震颤状态、手轮替试验、拇指对指试验、手臂运动试验及站-走-坐试验8项评测。其中除僵直、震颤按0～4级进行评级计分外，其余项目均记录时间。评测每隔30分钟进行1次，直至300分钟后，计算患者的症状改善率。
(三)外科治疗
帕金森病经内科治疗疗效减退，或出现相关并发症，病情发展至中晚期者，可考虑外科治疗。目前外科治疗帕金森病方法主要包括深部核团毁损术、深部脑刺激术(DBS)和细胞移植术。苍白球毁损术和丘脑底核毁损术可减少PD 患者的震颤、强直和动作迟缓症状，手术不良反应较多，包括出血、梗死、失声、认知功能障碍和步态紊乱。双侧毁损术不良反应更大，一般不予采用。DBS相对于毁损术有一定优势，脑部损伤更少、效果可逆，刺激的强度、频率和持续时间均可调节，并可行双侧手术，是目前最主要的外科治疗方法。细胞移植术尚需进一步研究。外科治疗的原则是在合适的时机采用合适的手术方法对选择合适的PD 患者进行治疗，可更好地改善PD 症状，提高生活质量。(https://www.daowen.com)
1.外科治疗的适应证
(1)原发性PD：年龄一般不超过75岁；病程5年以上，以震颤为主，经规范药物治疗震颤改善不理想且震颤严重影响患者的生活质量，如患者强烈要求尽早手术以改善症状，经过评估后可放宽至病程已满3年以上。
(2)服用复方左旋多巴曾经有良好疗效。
(3)经过最佳药物治疗(足剂量，至少使用了复方左旋多巴和多巴胺受体激动药)。目前不能满意控制症状，疗效明显下降或出现了的运动波动或异动症，影响生活质量或对药物不能耐受。
(4)病情严重程度：“关”期Hoehn-Yahr 2.5～4期。
(5)除外痴呆和严重的精神疾病。
(6)患者及家属理解治疗过程及效果，知晓手术的益处和风险。
2.手术治疗禁忌证
(1)患者症状严重且可能增加手术并发症的其他急慢性疾病(如重度心肺疾病及控制不佳的高血压等)；患者年龄大于75岁。
(2)帕金森叠加综合征。
(3)患者有明显的认知功能障碍，且此认知障碍足以影响患者的日常生活能力(如社交、工作和药物服用等)。
(4)明显严重(难治性)抑郁、焦虑、精神分裂症等精神类疾病。
(5)明显医学共存疾病影响手术或生存期。
3.术式与靶点选择
主要包括核团毁损术及脑深部刺激术(DBS)。
(1)核团毁损术：丘脑毁损常用于仅有震颤的患者，而对PD 患者的强直和动作迟缓症状作用不大。苍白球毁损术和丘脑底核毁损术可减轻PD 患者的震颤、强直和动作迟缓症状。苍白球毁损术的靶点在腹后外侧部分，单侧毁损能改善对侧的震颤和动作迟缓，但这仅见于对多巴胺反应良好的患者。手术不良反应包括出血、梗死、失声、认知功能障碍和步态紊乱。因为双侧毁损术不良反应较大，一般不予采用。丘脑底核毁损术能改善PD 患者的大部分运动症状。双侧丘脑底核毁损术同时也能减少药物用量，少见而严重的不良反应是不可逆的舞蹈症和投掷症。因为存在发生这种危险不良反应的可能，一般不采用此种手术。
(2)脑深部刺激术(DBS)：与毁损术相比，DBS有许多毁损术无法比拟的优势。①只引起刺激电极周围窄小范围(2～3mm)内的神经结构的失活，创伤更小；②定向刺激靶点能对PD 的症状产生特异的效果；③有丰富的脉宽、频率、电压及刺激点的组合方式供选用调整，可以达到最佳治疗效果，即使有不良反应，也能通过调整刺激参数使之最小化；④疗效更稳定持久。DBS的应用使立体定向手术由破坏性向功能修复性目标过渡。正是由于上述优点，近年来DBS已广泛用于PD的治疗。
丘脑DBS和丘脑毁损术类似，能改善PD 对侧的震颤症状。同样的，对动作迟缓这一晚期PD 症状则无明显改善效果。
苍白球DBS的位点也是GPi，但与毁损术不同，DBS可行双侧手术，且比苍白球毁损术不良反应更少，并能改善强直、震颤、动作迟缓和异动症。能在左旋多巴“关”时期，改善震颤和动作迟缓症状，并能改善左旋多巴的“开”状态，主要是减少异动症。
STN 的DBS常用于双侧，对僵直、运动迟缓、震颤及中线症状均有显著效果，同时还可显著减少多巴胺类药物的用量，因此STN 被认为是PD 手术理想的靶点，能明显改善几乎所有的PD 症状。双侧STN 的DBS改善PD 症状明显好于单侧，并能改善多数中轴症状如翻身困难等，一些患者的言语及书写能力也有轻度改善。长期STN 刺激可明显减少左旋多巴用量。STN 的DBS常见的不良反应有对侧肢体或面部抽搐、肢体麻木、凝视、异动，其他还有轻度的眼睑睁开困难及语言障碍等。双侧STN 的DBS不会产生神经心理或认知方面的改变。能减少抗帕金森病药物的用量，改善PD 患者的大部分运动症状。
4.治疗时机
PD 患者经3～5年的内科治疗，出现左旋多巴疗效下降或出现左旋多巴产生的运动并发症，Hoehn-Yahr 2.5～4期，是进行DBS治疗的最佳时机。
5.手术过程
首先对患者局部麻醉，并安装立体定向头架。之后进行影像学(MRI或CT)检测，定位靶点(直接定位、间接定位)。再次对患者进行局部或全身麻醉，消毒、铺巾、钻孔进行立体定向靶点微电极记录、微刺激或宏刺激。而后置入刺激电极并测试。通过影像学辅助验证刺激电极位置，固定刺激电极并缝合创口。对患者进行全身麻醉或局部麻醉，术区消毒、铺巾，皮下囊袋及隧道制备。置入刺激器并与延伸导线连接，缝合创口。如进行核团毁损，微电极记录确定靶点后，更换毁损电极对靶点进行毁损，拔出电极，缝合伤口。
6.细胞移植治疗
细胞移植是一种从帕金森病的病理生理层面进行干预以取得疗效的治疗方法，在各种动物模型和临床研究中逐渐得到了证实。目前用于移植的细胞主要有胚胎干细胞、神经干细胞、间充质干细胞。胚胎干细胞的优势为具备无限增殖与分化的能力，但存在着伦理学、来源缺乏等问题；理论上，神经干细胞在治疗中枢神经系统疾病中具有绝对的优势，但也存在取材困难、培养、纯化等问题；间充质干细胞取材方便、来源广泛、免疫原性弱等方面优于神经干细胞，但目前掌握的研究资料不多，尚无充分的证据说明它是更理想的种子细胞。干细胞移植治疗帕金森病的基础研究和临床探索，揭示了一个令人鼓舞的崭新领域。临床实际应用还有待进一步研究。