肿瘤转移是一个多步骤的过程
结合肿瘤转移的定义,可以将肿瘤转移大致分为以下几个步骤:首先是肿瘤细胞形成原位瘤(Primary Tumor),原位瘤通过组织浸润(Invasion)的方法侵入周围组织;然后肿瘤细胞需要借助组织内渗(Intravasation)进入毛细血管,再进入循环系统(Circulation);之后,肿瘤细胞需要通过组织外渗重新从血管中进入新的组织(Extravasation),在新的组织形成克隆(Colonization),逐渐长成转移灶(Macro-Metastasis)。当然这一过程并不是绝对的,也不一定是按次序发生的,很多肿瘤转移可以绕过微血管介导的循环转移,直接进入动脉血管,经血液进入新的组织。接下来,将逐一讲解在一个相对完整和有序的机体中,肿瘤细胞是如何突破重重障碍完成组织间转移的。
(1)原位瘤
原位瘤的发生受到内在基因突变和环境等诸多因素的影响。通常在原位瘤形成的初期,癌变细胞处于无序生长状态,并不受到限制,但是一旦肿瘤组织初具规模之后,限制肿瘤细胞继续增殖的因素接踵而来。首先是空间受限。虽然肿瘤细胞可以无视细胞间黏附抑制,多层生长,但是原位组织的空间终究是有限的,在达到组织边缘时,肿瘤细胞增殖受到抑制。然后是血供和氧供受限。一个细胞能够不断增殖需要血液和氧气提供必要的养分,但是正常血液和氧气供应不能满足肿瘤细胞的恶性增殖,所以肿瘤组织经常呈现低氧状态。此外,死亡的肿瘤细胞也会分泌一些促进凋亡或者促进降解的分子抑制其他肿瘤细胞的增殖。由此可以看出,肿瘤细胞要想保持在原位组织无限增殖几乎是不可能的。从进化的角度来看,肿瘤细胞是被迫突破原来的不利环境,到新的地方驻扎生长的。
(2)组织浸润
肿瘤细胞为自己开拓新的空间,首先需要对原位组织浸润,也就是突破组织中由基质层组成的一些障碍,让肿瘤细胞自由占据整个组织,这是肿瘤转移的第一步。在平常实验室研究中通常使用小鼠来源的基底膜基质来检测细胞是否具有消化穿透基质的能力。
(3)渗入血管
肿瘤转移进入血管的步骤叫作渗入血管,通常肿瘤细胞可以通过直接穿透原位组织的血管进入循环系统。这种穿透能力也是肿瘤细胞组织浸润能力的一种表现。在实验室研究中,将肿瘤细胞铺在血管内皮细胞上,可以发现肿瘤细胞能够穿过内皮间隙。(https://www.daowen.com)
(4)进入循环系统
穿透血管内皮后,肿瘤细胞进入循环系统。总的来说,循环系统对肿瘤的生存并不友好。不断流动的血液会对肿瘤细胞形成一个剪切力,破坏肿瘤细胞的生存。同时流动的环境让肿瘤细胞失去黏附能力,当细胞失去与其他基质的附着,就会进入失巢凋亡(Anoikis),肿瘤细胞也是如此。此外,血液中有很多免疫相关细胞,而肿瘤作为异质性的存在很有可能被免疫细胞攻击和吞噬。利用上皮细胞特异性的标志物(Cytokeratin),可以检测循环系统中的肿瘤细胞。研究发现,循环肿瘤细胞的数目也是非常可观的,但是真正最后能够形成转移灶的却非常少,其中循环系统的不友好环境是造成这种现象的主要原因。
(5)渗出血管
在循环系统中存活下来的肿瘤细胞,可以顺利经过心脏,然后到达肺循环。这里还存在一个障碍,那就是来自肺毛细血管的物理阻碍。血液细胞通常直径偏小,约为7μm左右,毛细血管的直径通常在3~8μm左右,而肿瘤细胞的直径基本在20μm左右,这还不算肿瘤细胞在转移过程中可能裹挟一些其他细胞,体积会更大。所以从物理角度来看,肿瘤细胞应该被卡在肺部毛细血管。这也能够解释为什么很多转移性肿瘤都容易在肺部形成转移灶。而实际上,确实有部分肿瘤细胞可以突破肺部毛细血管的阻碍进入其他组织。这其中的原因主要涉及细胞形态变化。当肿瘤细胞经由循环系统来到新的组织时候,它们需要渗出血管,重新进入组织。渗出血管与渗入血管基本一致,都源于它们强大的组织浸润能力。
(6)形成克隆
历经以上步骤,肿瘤细胞最终来到新的组织,可以开辟新的领域,重新生长。实际上,新的组织对于外来的肿瘤细胞同样是不友好的,肿瘤细胞本身已经完成了基本的致癌突变,而且适应了原来组织的环境。新的环境必然会与之前不同,所以肿瘤细胞需要突破新的限制才能重新进入增殖状态。克隆形成与在循环系统中存活,同样决定了肿瘤转移的效率。而克隆形成被认为是肿瘤转移过程中最为复杂和难以解释的过程。很多肿瘤细胞会在新的组织蛰伏很久才进入生长周期。在小鼠模型中,研究人员首先在体外用染料标记转移性的肝癌细胞,这种染料可以保持长时间的标记,但是随着细胞分裂,发光强度会被稀释。将标记好的细胞经过肝门静脉注射到小鼠肝脏之后,检测小鼠肝脏的染料信号发现,11周以后,肝癌细胞仍旧没有分裂,处于休眠状态。这也说明肿瘤细胞对于环境的适应是需要一定时间的。