二、治疗原则
(一)抗血小板治疗
抗血小板治疗是冠心病二级预防的基石,与生活方式干预、危险因素的控制一样,有同等重要的地位。若无禁忌证,所有冠心病患者均应长期服用阿司匹林80~100 mg/d,冠状动脉旁路移植术后应于6h内开始服用阿司匹林。若不能耐受,可用氯吡格雷75 mg/d代替。抗血小板的药物主要包括环氧化酶-1(COX-1)抑制剂,如阿司匹林;腺苷二磷酸(ADP)依赖的P2Y12受体拮抗剂,如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。
1.阿司匹林
阿司匹林是二级预防中使用最广泛、接受程度最高的抗血小板药物。阿司匹林是一种历史悠久的药物,最早于1899年由德国的费力克斯·霍夫曼与阿图尔·艾兴格林推广到临床。阿司匹林主要是通过环氧化酶中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化,导致COX失活,继而阻断了花生四烯酸(AA)转化为血栓烷A2(TXA2)的途径,抑制了血小板聚集,抑制了白血栓的形成。
2.氯吡格雷
氯吡格雷是血小板聚集抑制剂,它通过选择性地抑制ADP与血小板受体的结合而抑制血小板聚集。主要用于经皮冠状动脉介入治疗后12~15个月、急性冠脉综合征的最初1个月及阿司匹林有禁忌证时。
3.普拉格雷
普拉格雷是新一代的口服强效噻吩并吡啶类药物,是一个无活性的前体,经细胞色素P450酶代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板的P2Y12 ADP受体。2009年7月通过美国食品药品监督管理局FDA允许用于经皮冠状动脉介入治疗的患者。推荐的初始剂量60 mg,维持剂量10 mg,体重低于60 kg的患者,考虑每天剂量为5 mg。
4.替格瑞洛
替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物,为非前体药物,无须经肝代谢激活即可直接起效,并与P2Y12 ADP受体可逆性结合。疗效优于氯吡格雷。替格瑞洛有快速起效的特点,180 mg负荷剂量给药0.5 h后平均血小板抑制率可达41%,给药2~4h后达到最大作用89%,此作用可保持2~8h。主要用于经皮冠状动脉介入治疗前后。
2011年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)推荐:使用药物洗脱支架患者服用双联抗血小板治疗至少12个月,使用金属裸支架患者至少服用双联抗血小板治疗1个月,最好服用12个月。同时指出普拉格雷和替格瑞洛,在急性冠脉综合症患者或支架植入术后的阿司匹林联合抗血小板治疗方面获得了与氯吡格雷同等的地位(推荐类别Ⅰ,证据等级A)。
(二)调脂稳定斑块治疗
斑块的稳定性是冠心病发生和发展的主要决定因素。吸烟、不健康的生活方式、肥胖、缺乏运动、高脂血症、高血压、高血糖等因素均可导致斑块的不稳定性。
北欧辛伐他汀生存研究(4S)首次证实应用他汀类药物进行二级预防可以大大减少冠心病的病死率,使冠心病死亡危险降低42%。调整血脂异常是冠心病二级预防的必经之路。研究表明,血浆胆固醇,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是动脉粥样硬化发展的必备条件。他汀类药物通过抑制细胞内胆固醇合成早期的限速酶羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂),起到降脂作用,并有稳定斑块的作用。
《2016中国成人血脂异常防治指南》(2016年修订版)根据个体动脉粥样硬化性心血管病的危险程度,决定是否启动药物调脂治疗,并将降低LDL-C水平作为防控动脉粥样硬化性心血管病的首要干预靶点。
调脂治疗需设定目标值:
(1)极高危者LDL-C<1.8 mmol/L。
(2)高危者LDL-C<2.6 mmol/L。(https://www.daowen.com)
(3)中危和低危者LDL-C<3.4 mmol/L。
(4)LDL-C基线值较高不能达目标值者,LDL-C至少降低50%。极高危患者LDL-C基线在目标值以内者,LDL-C仍应降低30%左右。
《2011 AHA/ACCF冠心病和其他动脉粥样硬化血管疾病二级预防和危险降低治疗指南》指出:对于不耐受他汀或者应用他汀加胆酸隔置剂和(或)烟酸而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍未达标的患者,可考虑应用依折麦布,但是为Ⅱb类推荐(证据等级C)。如果三酰甘油在200~499 mg/dL,必须将非HDL-C降低至<130 mg/dL,并且应考虑进一步将非HDL-C降低至<100 mg/dL。降低非HDL-C可选择更强化的降低LDL-C治疗方案,也可在降低LDL-C治疗的基础上加用烟酸或贝特类药物。如果三酰甘油>500 mg/dL,应先考虑使用烟酸或贝特类预防胰腺炎,然后再降低LDL-C使其达到目标值。
(三)ACEI/ARB
高血压是冠心病的主要危险因素。2011年AHA/ACCF指出,所有患者如果血压≥140/90 mmHg,就需要启动降压治疗,可首选血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB),为了控制血压可联合应用其他类型的降压药物(推荐类别Ⅰ,证据等级A)。糖尿病或慢性肾脏疾病患者血压>130/80 mmHg,也需启动降压。实行个体化降压治疗,注意各类药物的适应证及禁忌证并定期监测血压。
在降压治疗过程中,要注意“J”形血压曲线的管理。临床研究(TRANSCEND、ONTARGET)显示,心血管事件发生率在收缩压130 mmHg附近达到最低点,呈现出“J”形曲线特征。糖尿病患者心血管风险干预研究——降低血压试验(ACCORD-BP)、国际维拉帕米SR群多普利亚研究(INVEST)、长期单独应用替米沙坦以及联合应用替米沙坦与雷米普利多中心终点试验—糖尿病(ONTARGETDM)、退伍军人糖尿病研究(VADT)等,均显示收缩压<130 mmHg或舒张压<70 mmHg可增加心血管事件的风险或者至少并不比130~140 mmHg的水平获益更多。
1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂
(1)ACEI:合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病或射血分数降低的心表(HFrEF)患者必须立即并无限期使用ACEI,除非存在禁忌证或不能耐受。
(2)ARB:合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病的患者或不能耐受ACEI的HFrEF患者。
(3)血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI):对于NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级,有症状的HFrEF患者若能耐受ACEI/ARB,推荐使用ARNI替代ACEI/ARB以进一步降低心力衰竭的发病率及病死率。
(4)醛固酮受体拮抗剂:左心室射血分数(LVEF)≤35%,已经接受治疗剂量的ACEI/ARB/ARNI和β-受体阻滞剂后仍有症状或急性心肌梗死后LVEF≤40%的患者,合并糖尿病或心力衰竭,无显著肾功能障碍或高钾血症均应接受醛固酮受体拮抗剂的治疗。
2.β-受体阻滞剂
2011年AHA/ACCF指出,对于无禁忌证的心肌梗死、急性冠脉综合征或左心室功能不全的患者,无论有无心力衰竭表现均应长期应用β-受体阻滞剂(推荐类别Ⅰ,证据等级A),甚至建议除上述情况以外的冠心病或其他血管疾病或糖尿病的患者,在无禁忌证的情况下也要长期应用(推荐类别Ⅱ,证据等级C)。《β-肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》指出:冠心病患者使用β-受体阻滞剂,可改善患者的远期预后,提高生存率,在二级预防中是一个不可缺少的角色。对于无心肌梗死或者ACS病史,且左心室功能正常的冠心病或其他血管疾病的患者,β-受体阻滞剂应用趋于保守。
血糖控制建议的目标:空腹血糖在7~8 mmol/L,餐后2h血糖在8~10 mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)<7%,强调需要针对患者情况制定个性化的干预指标。
所有冠心病患者的病情稳定后都要了解血糖的情况,包括空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验,防止因血糖异常促进动脉粥样硬化的发生。糖尿病患者是冠心病的高危人群,其冠心病患病率、病死率,及急性心肌梗死病死率,都是非糖尿病者的2~4倍。控制血糖是冠心病二级预防的重要步骤,应严格控制饮食,给予个体化运动治疗与药物治疗。在降糖药物当中,双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂有助于降低体重、改善胰岛素抵抗,具有确切的保护心脏的作用,可以减少心肌梗死等严重心血管事件的发生。因此,比较适用于合并冠心病的糖尿病患者。格列酮类药物(如罗格列酮)虽可改善胰岛素抵抗、减轻腹型肥胖,但因可导致水钠潴留及水肿,故有心功能不全及水肿的糖尿病患者禁用。
(1)双胍类药物:双胍类药物主要有苯乙双胍和二甲双胍。这类药物能够增加外周组织对葡萄糖的利用,减少胃肠道对葡萄糖的吸收,抑制肝肾的糖异生。二甲双胍除能有效降糖以外,还可有一定的降血压、降血脂、改善血液高凝状态的作用,具有心血管保护作用,能显著改善长期预后,是超重或肥胖糖尿病患者的首选。
(2)α-糖苷酶抑制剂:α-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖和伏格列波糖。降血糖的作用机制是抑制糖苷酶的活性,延缓食物尤其是糖类的吸收,非常适合以糖类为主食的中国患者,可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用,进餐时与第一口主食同服。
(3)无增加心血管风险或有心血管获益的新型降糖药:DPP-4i(沙格列汀、阿格列汀、西格列汀)、GLP-1RA(利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽)、SGLT-2i(恩格列净、坎格列净、达格列净)。