遗传变异与药效学
多数药物作用靶点是蛋白质，它们都是相应基因表达的产物。人群中表达蛋白的结构基因或调控结构基因表达的调节基因在序列上通常呈遗传多态性，表现为一定比例的个体在蛋白质的数量、结构、功能等方面存在变异，有可能因此影响药物的药理效应。
（一）受体基因多态性
受体基因多态性指人群中一定数量的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变。在结构基因外显子上的突变将引起受体蛋白多态性。在调节基因上的突变将引起蛋白表达量的差异。
β2受体有九种不同的基因多态性，四种可改变受体氨基酸序列，其他五种有定位诱变和重组表达的意义。研究表明，Gly16纯合子能促进β2受体激动药所致的受体下调，因而容易对治疗药物产生耐受。由于Ar916Gly改变发生在细胞膜外的氨基末端，所以它不影响受体向下游的信号传导。该变异在人群中的发生频率较高，Gly16纯合子可达57.3%。β2受体基因上的C79G点突变能导致受体蛋白发生Gln27Glu改变，Glu27突变型能阻止受体的下调，减弱支气管收缩因素对支气管的影响。该变异也发生在受体细胞外的氨基端，人群Glu27纯合子的比例可达28%。
阿片受体是G蛋白耦联受体，有三种类型：μ受体、δ受体和κ受体，阿片类镇痛药主要由μ受体介导它们的药理效应。Asn40突变不改变弘受体对多数阿片肽和阿片类生物碱的亲和力，但可使受体与β内啡肽的亲和力较Asp40受体大三倍。μ受体Asp114Ala突变能使受体对激动剂的亲和力显著降低，若发生Asp114Asn或Glu突变，则受体与激动剂亲和力下降的同时，与阻滞剂纳洛酮的亲和力显著增加。μ受体羧基末端的Thr394和Thr383是激动剂诱导受体脱敏所必需的关键残基，与药物耐受性有关。
（二）常见药物受体反应的遗传变异
1.香豆素耐受反应的遗传变异
维生素K是肝合成凝血因子所必需的物质，香豆素类结构和维生素K相似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，妨碍维生素K的循环再利用而产生抗凝血作用。维生素K环氧化物还原酶发生变异，与香豆素类的亲和力降低而产生耐受性，需用5～20倍常规剂量的香豆素才能起抗凝血作用。(https://www.daowen.com)
2.胰岛素抵抗反应的遗传变异
胰岛素受体介导胰岛素对靶细胞的生物效应，其基因存在多种不同突变，有的突变在内含子—外显子结合部位，干扰了翻译后的修饰和受体的折叠及转运，导致膜上受体的数目减少及与胰岛素的亲和力改变；密码子735发生单核苷酸置换可使蛋白裂解位点上最后一个氨基酸Arg被Ser替换，从而影响了受体前体的裂解，改变了受体的构象并降低受体与胰岛素的亲和力。胰岛素抵抗的分子机制远比这里叙述的复杂，这给糖尿病的治疗带来了困难。
3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷反应的遗传变异
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶催化葡萄糖-6-磷酸氧化代谢通路是还原型辅酶Ⅱ产生的重要途径，还原型辅酶Ⅱ能够使氧化型谷胱甘肽转化为还原型谷胱甘肽，足量的还原型谷胱甘肽能保护血红蛋白的巯基及红细胞膜上其他含巯基的蛋白，使红细胞免受氧化损害。当红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶时，还原型辅酶Ⅱ生成减少，使氧化型谷胱甘肽蓄积，只要红细胞与某些具有氧化作用的药物接触时，由于红细胞膜上的巯基被氧化，即产生溶血现象。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷是最常见的X染色体连锁不完全共显性遗传，在库尔德犹太人中发病率可达50%以上，通常只有男性纯合子表现出显著的药物相关性溶血，其对于女性的影响则要小得多。目前发现基因突变型有98种，绝大多数为1或2个碱基的点突变，其变异性与溶血易感性之间的关系正在研究中。
4.恶性高热反应的遗传变异
恶性高热是一种以体温升高、代谢亢进和肌肉强直为特征的致死性综合征，当易感个体用强效全身麻醉药如氟烷、甲氧氟烷合并去极化肌肉松弛药如琥珀胆碱时，可诱发该综合征。恶性高热系常染色体显性遗传，猪的RYR1基因的点突变T1843C能导致RYR1受体的氨基酸序列发生Ar9615Cys变异，使猪易感染。这种突变在人类恶性高热家庭中占5%左右，人的RYR1基因位于19号染色体的19q13.1～13.2区带。通过覆盖整个人类基因组的一套多态性微卫星标记，发现恶性高热表型与染色体3q13.1连锁。丹曲林是一种细胞内肌松药，能显著改善恶性高热的预后。
5.血管升压素抵抗恶性高热
遗传性肾性尿崩症表现为血管升压素抵抗，即使血浆中存在高浓度的血管升压素，肾的尿浓缩功能仍然丧失。血管升压素的抗利尿效应是由肾小管V2受体介导的，而其加压反应、糖原分解、血小板聚集等效应则是经血管V2受体介导的。V2受体刺激腺苷酸环化酶和蛋白激酶A，引起肾单位远端小管和集合管对水的重吸收，肾性尿崩症患者存在V2受体信号传递途径缺陷。对肾性尿崩症相关的AVPR2受体基因的研究发现，其中三个点突变导致非保守氨基酸置换：G353T导致Gly185Cys、A614G导致Tyr205Cys、C604T导致Ar9203Cys。上述突变均导致半胱氨酸Arg插入受体，干扰二硫键的形成，进而改变受体的三级结构，影响受体与血管升压素的相互作用。