二、肿瘤的转移
转移（metastasis）是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式，到达继发组织或器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，是临床上绝大多数肿瘤患者的致死因素。
（一）肿瘤转移的途径
1.淋巴道转移
淋巴道转移是肿瘤尤其是癌的常见转移途径。肿瘤细胞穿透淋巴管壁，经淋巴液运行，最先到达引流的第一站淋巴结，以后依次到达较远的淋巴结。例如，乳腺癌首先转移到同侧腋窝淋巴结，继之转移到锁骨下和锁骨上淋巴结。有时可跳跃式到达较远的淋巴结，如乳腺癌首先出现锁骨上淋巴结或对侧腋窝淋巴结转移。偶尔由于引流的淋巴管阻塞，可逆行转移。位于躯体中线的肿瘤，可向两侧淋巴结转移。有时淋巴结转移可为隐匿性癌的首发症状，如甲状腺乳头状微癌原发灶的直径仅数毫米，首先表现为颈淋巴结转移。瘤细胞到达淋巴结后，先聚集于边缘窦，在此生长繁殖，然后经皮质窦、髓窦累及整个淋巴结。受累淋巴结肿大，质地变硬，切面常呈灰白色。肿瘤引流区淋巴结在一定程度上对癌转移具有免疫屏障作用。
2.血道转移
血道转移是指在周围间质中浸润的肿瘤细胞穿过血管内皮细胞间隙，在血管内形成瘤栓。肿瘤细胞穿透血管壁，经血液运行到远隔部位形成转移灶。大多数肿瘤先有淋巴结转移，进而引起血管转移，但肉瘤则常从血道转移。由于肝和肺分别是从门静脉和腔静脉回流的终点，因此是血道转移的常见部位。根据原发肿瘤和瘤栓的部位决定肿瘤细胞扩散的途径，血道转移有以下几种类型：①肺静脉型：肺原发性或转移性肿瘤侵犯肺静脉分支，经肺静脉到达左心，然后经体循环到达全身；②腔静脉型：原发性肿瘤位于上、下腔静脉引流区，瘤细胞经腔静脉运行至右心，并由此进入两肺；③门静脉型：胃肠道肿瘤的癌细胞常经门静脉首先到达肝脏，由此经肝静脉或腔静脉到两肺；④椎静脉型：椎静脉系统在椎内、外静脉相互交通，形成静脉丛。静脉分支伸入椎管内，向上通颅脑，向前经椎间孔与胸、腹、腰、骶等处奇静脉属支以及体壁和肋间静脉属支吻合。由于椎内静脉丛广泛交通，椎内静脉和椎间静脉又缺乏静脉瓣或瓣膜结构不全，故可成为人体上、下各处肿瘤转移的通路，据此可解释无肺转移而有中轴骨和（或）脑转移的现象。
3.种植性转移
种植性转移是指体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时，肿瘤细胞即可脱落下来，随体腔内的液体像播种一样种植于其他体腔器官的表面，在体腔内形成转移灶。这是胸腔、腹腔和颅腔脏器恶性肿瘤的一种常见散播方式，最多见于腹腔器官，如胃肠道癌引起的卵巢转移瘤可早于原发癌而成为首发症状。种植性转移有以下3种形式。
（1）浆膜面种植性转移：以腹膜最为常见，其次为胸膜、蛛网膜下隙（腔）或脑室，偶见于心包腔或睾丸鞘膜。胸、腹腔内脏器官的肿瘤穿透浆膜后，肿瘤细胞脱落、种植到其他器官或组织形成继发性肿瘤。由于重力作用，胸腔的肺癌常种植于肋膈角，腹腔的胃、肠和肝癌常种植于盆腔底部。
（2）黏膜面种植性转移：呼吸道、消化道、泌尿和生殖道的表面均有完整的上皮细胞组成的保护层，其各自的解剖和生理特点不利于瘤细胞停留和存活，故黏膜面很少发生种植性转移，临床上见到各腔道的多发性肿瘤，应首先考虑为多中心性生长或黏膜下淋巴管蔓延。
（3）接触性种植性转移：上唇癌偶可通过接触而种植性转移到下唇。在诊断和治疗过程中，携带肿瘤细胞的手术器械或橡皮手套等可造成“医源性”自身接种性的肿瘤种植性转移，这种医源性种植转移虽不多见，但应引起注意，杜绝发生。
（二）肿瘤转移的分子机制
肿瘤转移包括多个步骤，被形象地称为多阶梯瀑布过程。目前已知肿瘤的侵袭和转移与肿瘤黏附分子表达的改变、基底膜蛋白的降解、肿瘤转移相关基因及其他相关的癌基因、抑癌基因密切相关。
1.细胞黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）(https://www.daowen.com)
CAM是指由细胞产生、介导细胞与细胞间或细胞与基质间互相接触和结合的众多分子的统称。黏附分子大多为糖蛋白，分布于细胞表面，正常细胞之间的连接通过细胞黏附分子稳定组织的完整性。黏附可分为同质性黏附和异质性黏附，同质性黏附是指相同细胞之间的黏附，如肿瘤细胞与肿瘤细胞之间的黏附。异质性黏附通常是指肿瘤细胞与宿主细胞和宿主基质的黏附。肿瘤侵袭转移过程中，一方面由于某些黏附分子表达的减少使细胞间同质性黏附减弱，肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步；另一方面，肿瘤细胞表达的某些黏附分子使已入血的肿瘤细胞与血管内皮细胞及内皮下的基底膜产生异质性黏附，穿出血管壁的肿瘤细胞与实质细胞产生异质性黏附，这些都是肿瘤转移的重要因素。黏附分子种类繁多，钙黏附蛋白和整合素是与肿瘤侵袭转移关系最为密切的两种。
（1）钙黏附蛋白（cadherin）：是一类介导细胞间黏附作用的跨膜糖蛋白，其功能依赖于钙的存在。研究最多的是上皮-钙黏附蛋白（E-cadherin），主要参与上皮细胞之间的联系，具有转移抑制作用。E-cadherin的表达与肿瘤细胞的分化程度、侵袭能力、恶性程度密切相关。据报道，大肠癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞E-cadherin分子表达明显减少或缺失，可导致细胞侵袭与转移的能力增强。E-cadherin分子在恶性程度低的乳腺癌细胞中的表达水平明显高于恶性程度高的肿瘤细胞，而且其表达水平与腺管数量成正比。
（2）整合素（integrin）家族：是一类膜镶嵌蛋白，是由两个亚单位非共价形成的异二聚体复合物，由于亚单位的变异使整合素形成了一个庞大的家族。整合素作为细胞表面受体在细胞信号转导过程中起重要作用，与肿瘤细胞的侵袭和转移密切相关。整合素家族黏附分子在肿瘤细胞的表达水平有明显改变，表达数量既可减少或缺失，也可以升高，分布极性亦可能不同于正常细胞。整合素分子在肿瘤细胞表达变化的不一致性可能与整合素分子的不同作用有关。同一种黏附分子可以在转移和附着两个不同的过程中发挥作用。
2.蛋白降解相关分子细胞外基质（ECM）
ECM在上皮或内皮细胞的基底部以基底膜的形式存在，在细胞间黏附结构以间质结缔组织形式存在。肿瘤的侵袭与转移是一个包含蛋白合成与降解在内的主动动态过程。其中，基底膜胶原的降解是肿瘤侵袭的重要早期事件，它不但依赖于蛋白酶的种类和数量，还同蛋白酶与其抑制物之间的平衡有关。研究表明，在卵巢、肺、前列腺、胰腺等多种恶性肿瘤中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的活性程度与肿瘤的侵袭转移潜能关系密切，而基质金属蛋白酶的活性可被多种组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）抑制。
（1）基质金属蛋白酶（MMP）：MMP是一组能水解细胞外基质的蛋白裂解酶，因其需要Ca、Zn等金属离子作为辅助因子而得名。同一种MMP可降解多种细胞外基质成分，而某一种细胞外基质成分又可被多种MMP降解，但不同酶的降解效率可不同。MMP几乎能降解ECM中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，从而在肿瘤浸润转移中的作用日益受到重视，被认为是该过程中的主要蛋白水解酶。基质金属蛋白酶主要包括以下几个种类：①间质胶原酶：又称基质金属蛋白酶-1（MMP-1），其功能是降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原。②Ⅳ型胶原酶：又称明胶蛋白酶-2（MMP-2），可降解J、f型胶原及明胶活性。③基质溶解素：又称蛋白多糖酶-3（MMP-3），可降解众多的基质，包括蛋白多糖、胶原链的非螺旋区、弹力蛋白、纤维连接蛋白和层粘连蛋白等。④膜型基质金属蛋白酶（MT-MMP）：表达于细胞膜上，主要作用是激活MMP-2酶原，并具有直接降解ECM的作用。
（2）金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）：可抑制基质金属蛋白酶TIMP与MT-MMP、MMPs的活性水平及相互关系，决定细胞外基质的降解和合成之间的平衡与否，决定肿瘤侵袭与转移的潜能。
3.肿瘤转移相关基因
随着肿瘤分子生物学技术的发展，逐渐分离和克隆出一些肿瘤转移基因与转移抑制基因，并对这些基因的调控因子和转移过程中的作用机制进行了深入的研究。
（1）肿瘤转移抑制基因（metastasis suppressor gene）：凡是能抑制肿瘤转移形成的基因均可命名为转移抑制基因。抑癌基因主要是抑制肿瘤细胞的恶性表型，而肿瘤转移抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的转移表型。目前已经分离出以下几种能抑制肿瘤转移的基因。①nm23基因：是肿瘤转移抑制的最佳代表，位于人类第17号染色体长臂上，其基因家族由nm23-H1和nm23-H2组成。很多动物肿瘤模型都证实nm23 RNA在转移性肿瘤中表达下调，nm23的表达与患者的预后或肿瘤的淋巴结转移有关。将nm23基因转染人转移性细胞系，可导致这些细胞转移表型丧失，同时伴随nm23基因的高水平表达。②KAI-1基因：又名CD82。研究发现，KAI-1基因表达水平下降与肿瘤细胞间、细胞与基质间黏附力减弱，体内外侵袭能力增强密切相关。同时在大量的临床标本中观察到KAI-1基因的表达降低与许多肿瘤的淋巴道和血道转移一致。③KAI-1基因：1997年KAI-1等在黑色素瘤中发现一个新的肿瘤转移抑制基因，命名为KISS1基因。该基因定位于lq32，将KISS1 cDNA转染到高转移黑色素瘤及乳腺癌细胞株后，其转移能力得到很大抑制。
（2）肿瘤转移基因（tumor metastatic genes）：是指某基因改变和表达能够促进或导致肿瘤转移的基因。①MTA-1基因（metastasis-associated gene-1）：是从人乳腺癌细胞系中分离出的转移相关基因。对食管癌、胃癌和肠癌临床标本的分析显示，MTA-1基因的高表达与肿瘤细胞的基膜浸润、淋巴结转移密切相关。②TIAM-1基因：是从BW5147小鼠T淋巴瘤中分离出的转移相关基因。TIAM-1除大脑、睾丸之外，在正常组织中不表达或低表达，而在不同来源的肿瘤组织中大量表达。该基因表达产物可促进肿瘤的侵袭和转移。
（三）肿瘤转移的治疗策略
根据肿瘤转移的分子机制，针对相关调控基因（如TIMP等）、抗黏附分子（如a Vp3）、抗血管生成等都是肿瘤转移治疗的策略，有些已进入临床试验阶段。