第七节 食管癌
食管癌是指下咽部到食管胃结合部之间食管上皮来源的癌，以中段食管癌最多，下段次之，上段最少。我国也是食管癌的高发国家，20世纪90年代的调查显示，食管癌的死亡率占所有恶性肿瘤的第四位，男性发病率明显高于女性，高发年龄段为60-64岁。
食管癌90%以上为鳞状细胞癌，少数为腺癌，偶见鳞状细胞癌和腺癌合并发生在同一个癌中，即腺鳞癌。鳞癌多见于男性，与吸烟、酗酒有一定关系；腺癌与Barrett食管、胃食管反流、食管裂孔疝有关。近来美国和欧洲国家食管鳞癌发生率逐渐下降，仅占所有食管癌的30%以下。
【诊断要点】
1.临床表现
（1）早期常有胸骨后烧灼感、摩擦感、针刺痛，食物通过局部有异物感，可有轻度梗阻感。
（2）中晚期常出现进行性吞咽困难，有哽噎症状时常伴有呕吐黏液，随病情进展可出现胸骨后、背部疼痛。
（3）声音嘶哑常因喉返神经受压而产生。
（4）如有食管气管瘘时可出现呛咳。
（5）早期食管癌多无特异性的体征，中晚期患者有的因长期进食困难而出现脱水及营养不良，终末期可有恶病质、肿瘤浸润症状及全身转移等相关症状。
2.检查手段
（1）食管X线钡剂检查：对早期食管癌尤其是局限于黏膜层的病变优于CT及MRI，对中晚期食管癌有较高的诊断价值，尤其对于术后并发症的鉴别诊断（如食管气管瘘、吻合口瘘、吻合口狭窄等）有不可替代的作用。
（2）内镜：内镜为诊断的主要手段，检查的同时可行细胞学涂片或活检，近年内镜下碘染色、窄带内镜成像（narrow banding image，NBI）及放大内镜技术应用于临床，明显提高了早期食管癌的检出率。
（3）超声内镜：可以判断肿瘤浸润的深度，管壁外异常淋巴结等。
（4）CT：可显示管壁的厚度、外形、肿瘤外侵及与纵隔器官的关系。
（5）食管拉网脱落细胞学检查：方便易行，为普查及门诊检查的重要手段。
3.病理分型
（1）早期食管癌：分隐伏型、糜烂型、斑块型、乳头型。
（2）晚期食管癌：分髓质型、蕈伞型、溃疡型和缩窄型。
（3）组织学分类：分鳞癌、腺癌、小细胞未分化癌和癌肉瘤。
4.食管癌的分期 食管癌患者的预后与初诊时的临床分期密切相关。目前术后病理分期为食管癌分期的金标准。
（1）食管癌的分段：颈段食管从食管入口（下咽部）到胸骨切迹上缘（胸腔入口），食管镜距门齿18cm；上胸段食管从胸腔入口至气管分叉，距门齿24cm；气管分叉以下至贲门入口再一分为二，分为中胸段（距门齿32cm）和下胸段（距门齿40cm）。
（2）食管癌的TNM分级标准：见表1-3。
（3）分期
①我国食管癌临床病理分期：见表1-4。
②按鳞癌及腺癌分别分期：见表1-5。
5.鉴别诊断
（1）食管良性狭窄：食管化学性烧伤、反流性食管炎或其他炎症性病变引起的食管瘢痕狭窄。鉴别诊断主要靠病史、胃镜及活检。
（2）贲门失弛缓症：主要症状为反复、间歇性发作的吞咽困难，病史长。患者平均年龄一般较轻，上消化道造影及胃镜有助于鉴别诊断，但应注意该类疾病可能合并食管癌。
（3）食管结核：少见，可有吞咽困难，影像学表现为黏膜破坏。鉴别主要靠胃镜及活检。
（4）食管憩室：食管中段的憩室可出现吞咽困难，胸骨后疼痛等症状，有发生癌变的机会，应避免漏诊。
（5）食管平滑肌瘤：一般症状较轻，胃镜和超声胃镜有助于鉴别。
【治疗要点】
外科手术是治疗食管癌的主要方法，但目前综合治疗已逐渐成为治疗的首选，随着内镜技术的发展，原位癌的患者可选择内镜下黏膜剥离术（ESD）或消融治疗；对于T1a者可直接行食管切除术；T1b伴淋巴结转移或T2～T4a（伴或不伴淋巴结转移）的患者可考虑术前放化疗（非颈段）再手术，或围术期化疗加手术（腺癌者），对低危、<2cm和分化良好的非颈段患者考虑食管切除术，对不愿手术的患者考虑根治性放化疗（放疗50～50.4Gy）；T4b的患者已不具备手术条件，不选择手术治疗，根据患者情况，选择放疗、化疗或同步放化疗及免疫治疗，但若侵犯到气管、大血管或心脏，仅给予姑息化疗。
对于行R0切除术后无论淋巴结阳性还是阴性的患者，若病理为鳞癌，均可以观察。若为腺癌，根据情况决定是否采用术后放化疗。
若为R1切除（即切缘在显微镜下见肿瘤）术后患者则应该给予放疗加氟尿嘧啶/顺铂为主的化疗。若为R2（即切缘肉眼见肿瘤或M1b者）切除术后的患者应予放化疗，并且按肿瘤扩散范围给予补救治疗。
对不能耐受放化疗和不能手术切除的患者，予最佳支持治疗。
【处方】
1.术前放化疗
（1）PF方案
·顺铂65～100mg/m2，静脉滴注，第1天及第29天
·氟尿嘧啶750～1000mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至4天及第29至32天
·第35天后放疗
或
·顺铂15mg/m2，静脉滴注，第1至5天
·氟尿嘧啶800mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至5天
·每21天重复，共2个疗程
说明：PF方案已作为食管鳞癌和腺癌的标准治疗方案，研究显示，在没有远处转移的食管癌患者中，氟尿嘧啶+顺铂的同步放化疗再手术比单纯手术有更长的生存期，且该方案与放疗合用可提高疗效，主要应注意顺铂的肾及神经毒性和氟尿嘧啶的骨髓抑制。
（2）PC方案
·紫杉醇50mg/m2，静脉滴注，第1天，3小时以上
·卡铂AUC=2，静脉滴注，第1天
·每周1次，连续5周
说明：研究证实，在可切除的食管癌患者中，该方案术前放化疗较单纯手术显著提高了R0切除率，延长了总生存期，存在骨髓抑制反应。
(3)FOLFOX
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天
·四氢叶酸400 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶800 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至2天
·每2周重复，前3次与放疗同时进行
说明：研究显示，在不能切除的食管癌患者，FOLFOX同氟尿嘧啶+顺铂分别联合根治性放化疗的结果，两方案在3年PFS（无疾病进展）率及总生存上类似，毒性也大体相当，仅贫血以顺铂组为高。
（4）卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂方案
·顺铂30 mg/m2，静脉滴注，第1天
·卡培他滨800 mg/m2，口服，每日2次，第1至5天。每周重复，共5周
或
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天、第15天、第29天，共3次
·卡培他滨625 mg/m2，口服，每日2次，第1至5天。每周重复，共5周。
说明：卡培他滨的联合方案同持续滴注氟尿嘧啶相比有很大的便利性。此两方案为同期放疗时的联合方案。
2.围术期化疗
（1）ECF方案
·表柔比星50 mg/m2，静脉注射，第1天
·顺铂60 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶200 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至21天
·每3周重复，术前3个疗程，术后亦3个疗程
说明：研究结果显示，可切除的胃及胃食管交界处癌患者，接受ECF方案围术期化疗后手术较单纯手术比较，降低了分期，延长了总生存期（OS），且证实了6周低剂量氟尿嘧啶方案的耐受性优于4～5天高剂量的氟尿嘧啶方案。
（2）ECF方案的另外3个改良方案
EOF/ECX/EOX方案
·表柔比星50 mg/m2，静脉注射，第1天
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天
（或顺铂60 mg/m2，静脉滴注，第1天）
·氟尿嘧啶200 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至21天
（卡培他滨625 mg/m2，口服，每日2次，第1至21天）
·每3周重复，术前3个疗程，术后3个疗程
说明：将奥沙利铂和卡培他滨取代顺铂和氟尿嘧啶的3个改良方案，在总生存期上不劣于ECF方案，且不良反应也无明显差异。因此被认为可以用于围术期化疗。
（3）FP方案
·顺铂75～100 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶800 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至5天
·每4周重复，术前2～3个疗程，术后亦3～4个疗程，共6个疗程
说明：Ychou，M的Ⅲ期多中心研究显示，对能切除的低位食管、胃食管结合部或胃的腺癌，围术期的顺铂联合氟尿嘧啶的化疗能显著提高根治切除率，提高无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
（4）紫杉醇+顺铂方案
·顺铂75 mg/m2，静脉滴注，第1天
·紫杉醇175 mg/（m2·d），静脉滴注，第1天，3小时以上
·每3周重复，术后4个疗程
说明：术后2年生存率为60%，较对照组提高了20%。应用紫杉醇可能存在过敏反应及骨髓抑制，用药前应予以地塞米松防止过敏反应。
3.根治性放/化疗
（1）FP+放疗联合方案
·顺铂75～100 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶750～1000 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至4天
·每4周重复，2～4个疗程，2个疗程伴放疗（同期放疗50～60 Gy，每日2 Gy），后续2个疗程化疗
说明：Ⅲ期临床试验证明同期放化疗对局部晚期食管癌疗效、生存期均优于单纯放疗，同期放化疗中位生存期14.1个月，5年生存率27%。INT0123试验证实PF方案联合高剂量的放疗（60.4 Gy）同联合标准剂量放疗（50.4 Gy）相比，总生存期及局部治疗失败率无差别。因此，该方案目前是RTOG推荐的T1～3 N0～1 M0不能手术患者的标准治疗。
（2）奥沙利铂联合氟尿嘧啶
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天、第15天、第29天
·氟尿嘧啶180 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至33天
说明：Khushalani NI的研究证实了此方案的安全性和有效性，38例患者中没有出现4度血液学毒性。
（3）FOLFOX
同术前放化疗。
说明：同术前放化疗。
（4）XP方案
·顺铂30 mg/m2，静脉滴注，第1天
·卡培他滨800 mg/m2，口服，每日2次，第1至5天。每周重复，共5个疗程
（5）XELOX方案
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天、第15天、第29天，共3次
·卡培他滨625 mg/m2，口服，每日2次，第1至5天。每周重复，共5个疗程
说明：同术前放化疗中卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂方案。
（6）PC方案
同术前放化疗。
（7）卡培他滨+顺铂方案
·卡培他滨1250mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·顺铂60 mg/m2，静脉滴注，第1天(https://www.daowen.com)
每3周重复
说明：RR为47.1%，SD为35.3%。
4.姑息化疗
（1）DCF方案
·多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天
·顺铂75 mg/（m2·d），静脉滴注，第1至5天
·氟尿嘧啶1000 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至5天（持续滴注120小时）
·每4周重复1次
说明：研究证实与ECF方案比较，DCF方案在胃及胃食管交界处癌一线姑息治疗的效果更佳。但3度以上中性粒细胞下降及粒细胞缺乏伴发热的发生率更高。
（2）多西他赛联合顺铂的2周方案
·多西他赛40 mg/m2，静脉滴注，第1天
·四氢叶酸400 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶1000 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至2天
·顺铂40 mg/m2，静脉滴注，第3天
·每2周重复1次
说明：Shah MA的Ⅱ期研究显示，该m DCF联合贝伐单抗的3度粒细胞缺乏发生率50%，有效率达67%，中位PFS为12个月，中位OS（overall survival，总体幸存率）为16.8个月。
（3）FLOT方案（DCF方案的改良方案）
·多西他赛50 mg/m2，静脉滴注，第1天
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天
·四氢叶酸200 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶2600 mg/（m2·d），持续静脉滴注（24小时），第1天
·每2周重复1次
说明：AI-Batran SE的Ⅱ期研究证实，FLOT方案有效率57.7%，中位PFS和OS分别为5.2个月和11.1个月。3/4度中性粒细胞下降48.1%，白细胞下降27.8%，腹泻14.8%。
（4）ECF方案
·表柔比星50 mg/m2，静脉注射，第1天
·顺铂60 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶200 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至21天
·每3周重复，术前3个疗程，术后亦3个疗程
（5）PF方案
参见根治性放化疗。
说明：食管癌的姑息性化疗中，PF方案（也有在此基础上加醛氢叶酸）是标准一线治疗方案，通常有效率30%～50%，也有报道>60%，中位生存期从7.5个月到28个月（鳞癌）。无论是对食管的腺癌还是鳞癌均有效。
（6）伊立替康+氟尿嘧啶/四氢叶酸方案
·伊立替康180 mg/m2，静脉滴注，第1天（30分钟）
·四氢叶酸125 mg/m2，静脉滴注，第1天（15分钟）
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶2400 mg/（m2·d），持续静脉滴注（48小时）
·每2周重复1次
说明：与PF方案比较，在治疗反应率、无进展生存期及中位生存期方面均无差异，在毒性控制方面更优，尤其在中性粒细胞下降、粒细胞缺乏伴发热、口腔炎及恶心等不良反应的发生率少，耐受性更佳，但应注意伊立替康腹泻的不良反应。
（7）FOLFIRI
·伊立替康180 mg/m2，静脉滴注，第1天
·四氢叶酸400 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶1200 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1至2天
·每2周重复1次
说明：把晚期肠癌中的方案试用到了食管癌姑息治疗中。
（8）Tc方案
·紫杉醇200 mg/m2，静脉滴注，第1天
·卡铂AUC=5，静脉滴注，第1天
·每3周重复1次
说明：EI-Rayes BF等的Ⅱ期临床试验中，该方案治疗的35例晚期食管癌，PR（partial remission，部分缓解率）43%（15/35），中位有效期2.8个月，中位生存时间9个月，1年生存率43%。主要毒性为骨髓抑制，3～4度骨髓抑制发生率为52%。
（9）伊立替康+顺铂方案
·伊立替康65 mg/m2，静脉滴注，每周1次
·顺铂30 mg/m2，静脉滴注，每周1次
·连续4周，休2周，每6周重复1次
说明：临床试验显示，顺铂联合伊立替康一线治疗晚期食管癌有效率57%，中位有效期约4.2个月。该方案对鳞癌、腺癌疗效相似，不良反应相对较轻，仅出现可耐受的骨髓抑制和偶发的Ⅲ度腹泻。
（10）PBV方案
·顺铂100 mg/m2，静脉滴注，第3天（水化利尿）
·博来霉素10 mg/m2，静脉滴注，第1天、第8天
·长春地辛3 mg/m2，静脉滴注，第1天、第8天
·每3周重复1次
（11）PBF方案
·顺铂50 mg/m2，静脉滴注，第6天、第7天（水化利尿）
（或卡铂300 mg/m2，静脉滴注，第2天）
·博来霉素5 mg/m2，静脉滴注，第1天、第3天、第8天、第10天
·氟尿嘧啶300 mg/（m2·d），静脉滴注，第1至5天
·每3周重复1次
（12）紫杉醇+顺铂方案
·顺铂60 mg/m2，静脉滴注，第1天
·紫杉醇180 mg/（m2·d），静脉滴注，第1天，3小时以上
·每2周重复，术后4个疗程
说明：总有效率达到43%，其中完全缓解（CR）4%，部分缓解（PR）39%，中位生存时间9个月，1年生存率为43%，且该方案不良反应较小，大多数患者能够耐受。
（13）PEF方案
·顺铂30 mg/m2，静脉滴注，第6～8天（水化利尿）
·依托泊苷120 mg/（m2·d），静脉滴注，第1至3天
·氟尿嘧啶300 mg/（m2·d），静脉滴注，第1至5天
·每3周重复1次
说明：方案PBV，PBF，PEF是既往研究较多的几个方案，多数的研究显示它们的有效率超过50%。其中PBV方案骨髓抑制较轻，但有一定肺毒性。后两种方案的毒性能耐受，通常对鳞癌的患者采用PBF方案，腺癌的患者可用PEF方案。
（14）GP方案
·顺铂75 mg/m2，静脉滴注，第1天（水化利尿）
·吉西他滨1000 mg/（m2·d），静脉滴注，第1天、第8天
·每3周重复1次
说明：反应率（RR）为45%，鳞癌效果优于腺癌（71%vs 33%），不良反应主要为血液学毒性中粒细胞减少。
（15）TPF方案
·紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注，第1天
·顺铂20 mg/（m2·d），静脉滴注，第1至5天
·氟尿嘧啶750 mg/（m2·d），静脉滴注，第1至5天
·每4周重复1次
说明：该方案毒性较大，主要为粒细胞减少及感觉神经异常，总反应率为48%，其中CR 12%，中位生存期10.8个月。
（16）洛铂+氟尿嘧啶（LLF）方案
·洛铂30 mg/m2，静脉滴注，2小时，第1天
·亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注，第1至5天
·氟尿嘧啶500 mg/m2，静脉滴注，第1至5天
说明：洛铂为第三代铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤活性源于与DNA以共价键结合并使之变性，改变DNA的正常功能，具有水溶性好、抗肿瘤广、抗瘤活性强，与其他铂类药物无交叉毒性。与顺铂或奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案比较，在有效率方面无统计学差异，顺铂方案中恶心、呕吐的发生率高，奥沙利铂方案神经毒性发生率高，该方案主要副作用为血小板及白细胞减少发生，总体不良反应可耐受。洛铂引起血小板减少一般在化疗后7～10天出现，10～14天达到最低值，约3周后恢复，血小板减少程度与患者的年龄及化疗周期密切相关，对于年迈体弱，反复多次化疗和骨髓准备能力差的患者采用洛铂治疗时，治疗中和治疗后应密切观察血象变化，以便及时发现血小板减少，必要时可以给予血小板生成素（TPO）或者IL-11，甚至输注血小板悬液。
（17）紫杉醇+洛铂方案
·紫杉醇135 mg/m2，静脉滴注，第1天
·洛铂35 mg/（m2·d），静脉滴注，第2天
·每3周重复1次
说明：该方案主要不良反应为骨髓抑制，其他不良反应轻，近期疗效好。
（18）曲妥珠单抗是一种靶向HER-2的单克隆抗体，最高批准于HER-2阳性的乳腺癌的治疗。联合化疗与单纯的化疗比较可显著提高HER-2阳性的食管腺癌患者的生存，但食管鳞癌中HER-2的表达率低于腺癌，不建议应用。
（需联合化疗方案），仅适用于HER-2阳性的患者。
曲妥珠单抗8 mg/kg，静脉注射，负荷量（首次）。
曲妥珠单抗6 mg/kg，静脉注射，每3周1次。
5.术后放化疗 卡培他滨或氟尿嘧啶的放化疗方案如下
（1）以下方案放化疗前1个疗程，放化疗后2个疗程
·卡培他滨750～1000 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
或：
·四氢叶酸400 mg/m2，静脉滴注，第1天、第15天（或第1天、第2天和第15天、第16天）
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天、第15天（或第1天、第2天和第15天、第16天）
·氟尿嘧啶1200 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1天、第2天和第15天、第16天
·每4周重复，放疗期间3次，放疗后3次
（2）放化疗期间
·卡培他滨625～825 mg/m2，口服，每日2次，第1～5天或第1至7天
或：
·氟尿嘧啶200～250 mg/（m2·d），持续静脉滴注，第1～5天或第1至7天
·每周重复，连续5周
6.晚期食管癌的支持治疗
（1）止痛：晚期食管癌可因癌细胞的侵及、破坏食管壁或引起食管深层溃疡，癌细胞引起食管周围炎、纵隔炎以及癌细胞转移引起相关组织器官疼痛，应依据三阶梯止痛原则，合适选用止痛药物及剂量。
（2）支架：绝大多数晚期食管癌患者由于病灶进展或区域淋巴结压迫导致食管腔狭窄，进而吞咽困难，食管支架可有效缓解食管狭窄，并且创伤小，粒子支架可以起到局部治疗的作用。
【注意事项】
食管癌切除术后的患者，术后2年内，每3～4个月复查1次，3～5年，每6个月1次，5年以后，每年1次，检查项目包括病史、体格检查、胸腹部CT及内镜。
（苏振华 姜红玉 魏新亮）