第二节 胃 癌
胃癌是常见的恶性肿瘤，也是消化系统最多发的肿瘤，人群中55-70岁为发病高峰，男性发病率与死亡率均高于女性。尽管近年来随着胃癌一、二级防治工作的开展，使早期胃癌的检出率提高，但多数胃癌患者发现时已为中晚期。晚期胃癌无法行根治性手术治疗，5年生存率低。因此，了解胃癌的临床特点及诊疗规范，提高疾病早诊早治率，改善胃癌患者的生存状况非常重要。
【诊断要点】
1.临床表现 胃癌早期常无典型的临床症状或症状无特异性，以消瘦为最多，进入进展期后才会出现临床症状，初诊时患者多已属晚期。
（1）上腹不适和疼痛：上腹不适是最早出现和最常见的症状之一，通常不为患者注意，错过了早期诊断的时期。随病情进展，当肿瘤侵犯胃壁神经后，会出现中上腹隐痛，而这种疼痛无明显规律性。最初，应用抑酸或解痉药物可能得到暂时缓解，使患者误认为是胃炎或溃疡性疾病，而未予重视。随后由于病情的进展，疼痛可能会加重或转为持续性，应用抑酸或解痉药物无法缓解或效果减弱。
（2）恶心和呕吐：早期胃癌，可出现食后饱胀感和轻度恶心感，随着病情进展，此症状加重。贲门部肿瘤可导致进食困难，并进行性加重，而胃窦部或幽门部位肿瘤可引起幽门梗阻症状，表现为呕吐隔夜宿食，伴有上腹部的饱胀感，查体振水音阳性。
（3）出血和黑粪：肿瘤部位破溃可发生出血。少量出血可能仅表现为粪隐血阳性或少量黑粪。出血量大时会发生呕血和较明显的黑粪，甚至出现失血性休克。更多情况是慢性失血或消耗而导致贫血。
（4）乏力、消瘦：由于进食量的减少及肿瘤消耗还会出现乏力和消瘦，这是进展期胃癌常见的症状。因此，对近期体重减轻的患者应注意胃部的检查。
（5）胃癌转移导致的症状：胃癌发生转移时会出现转移部位肿瘤的相应的症状，如腹水、锁骨上淋巴结肿大，盆腔转移导致的腹胀、腹痛、排便困难等。
2.检查手段
（1）实验室检查：早期胃癌实验室检查多无异常，中晚期胃癌可有不同程度的贫血，多表现为小细胞低色素性贫血，粪隐血试验常呈持续阳性，可辅助诊断。
（2）肿瘤标志物：目前在胃癌的诊断中无特异性较强的肿瘤标志物。CEA、CA19-9、CA50等可供参考，对预测复发和评估疗效有一定参考价值。
（3）胃镜检查：胃镜检查是目前明确诊断胃癌的最主要手段，窄带内镜成像（narrow banding image，NBI）、放大内镜、共聚焦内镜及染色内镜检查术的临床开展应用对发现早期胃癌有重要作用。通过胃镜活检可以鉴别良、恶性溃疡，排除胃炎，明确胃癌的病理类型。通过超声内镜检查还可以了解肿瘤浸润程度及胃周肿大淋巴结，有助于术前分期，协助确定手术的可行性和方式。
（4）上消化道造影检查：有助于观察肿瘤在胃内侵犯范围、肿块部位及胃腔狭窄程度、有无幽门梗阻等，并可通过观察胃黏膜的形态、胃壁的柔软程度等，与胃炎性病变及胃淋巴瘤等相鉴别。
（5）CT和MRI检查：增强型CT或MRI检查已广泛应用于临床，建议行全腹及盆腔检查，可清晰地显示胃壁侵犯的范围、肿瘤侵犯邻近组织的程度、淋巴结转移情况，是否存在腹盆腔转移，特别是对于女性患者，观察有无卵巢转移。胸部CT可以帮助了解是否存在肺转移。CT或MRI检查应该作为胃癌术前的常规检查。
（6）PET-CT检查：肿瘤灶18 F-FDG摄取往往增高，能用于鉴别病灶良、恶性，帮助排除远处转移，但不作为常规检查。
（7）骨扫描：不推荐常规使用。对怀疑有骨转移的胃癌患者，可考虑行骨扫描检查。
（8）体格检查：绝大多数胃癌患者无明显体征，部分患者可有上腹部压痛，随病情进展，可在肿瘤部位扪及肿块，胃癌患者的体检，尤其应注意锁骨上淋巴结的检查，还应行直肠指检，帮助判断是否存在盆腔转移。
3.TNM分期
（1）TNM分级标准：见表5-1（AJCC胃癌分期，2009年第7版）。
表5-1 胃癌TNM分级标准
（续表）
（2）分期：见表5-2。
表5-2 胃癌分期
（续表）
4.鉴别诊断
（1）良性疾病：需与胃息肉、胃溃疡、胃巨大皱襞症、肥厚性胃炎、肉芽肿等良性疾病鉴别。
（2）胃原发恶性淋巴瘤：多见于青壮年，好发于胃窦部，临床表现与胃癌相似，X线检查见弥漫胃黏膜皱襞不规则增厚，有不规则地图形多发溃疡，溃疡边缘黏膜形成巨大皱襞。胃镜见到巨大的胃黏膜皱襞，单个或多发息肉样结节，表面溃疡或糜烂时应考虑到该疾病。
（3）胃间质瘤：临床症状无特殊，病情较严重时可出现消化道出血、腹部胀痛、腹部包块等症状。内镜下表现为黏膜下肿块，边界清楚，大小差异大。由于肿瘤位于黏膜下，内镜下活检的阳性率低。超声内镜具有判断良恶性的参考价值。确诊依赖于术后标本的组织病理学和免疫组化检查。
【治疗要点】
胃癌的治疗强调多学科合作的综合治疗，确定治疗方案的基础则为胃癌病理诊断、临床分期以及分子病理分型。
早期胃癌不伴淋巴结转移者可根据侵犯深度考虑内镜下治疗或手术治疗，术后无须进行辅助放疗或化疗；局部进展期胃癌及伴有淋巴结转移的早期胃癌应采取以手术为主的综合治疗手段。根治性手术的局部进展期胃癌需根据术后病理及分期决定辅助治疗方案（辅助化疗，必要时考虑辅助放化疗）；无法行根治性手术患者，在恰当的时机给予姑息性手术、放射治疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗手段，同时也应积极给予止痛、心理、营养等最佳支持治疗。
【处方】
1.新辅助化疗 新辅助治疗不仅可以提高手术根治性切除率，同时还可以获得明确的疗效判断，对于术后辅助化疗方案的选择提供了依据，是患者术后辅助化疗方案选择的重要决定因素之一。新辅助化疗的方案如下。
（1）ECF方案
·表柔比星60 mg/m2，静脉滴注，第1天
·顺铂75 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶600 mg/m2，静脉滴注（持续），第1天、第8天
·每3～4周重复1次
说明：主要有骨髓抑制、口腔黏膜炎、腹泻等不良反应，并应注意表柔比星也有对心脏的毒性。
（2）DCF方案
·多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天
·顺铂60 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶750 mg/m2，静脉滴注（持续），第1至5天
·每3～4周重复1次
说明：主要不良反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发及轻度水钠潴留，多经对症治疗后可好转。
（3）EOX方案
·表柔比星50 mg/m2，静脉滴注，第1天
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·卡培他滨825 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·每3周重复1次
说明：氟尿嘧啶一直是治疗胃癌的基本用药，是时间依赖性药物。口服卡培他滨的药物代谢规律与氟尿嘧啶连续静脉注射相似，其独特的酶激活作用机制使其具有靶向治疗特点。
（4）XELOX方案
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·卡培他滨1000 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·每3周重复1次
（5）FP方案
·顺铂50 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天、第15天、第29天
·亚叶酸钙500 mg/m2，静脉滴注，第1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天
·氟尿嘧啶2000 mg/m2，静脉滴注，第1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天
·每个周期48天，连续2个周期
说明：对大剂量顺铂的水化及胃肠道反应的预防和处理，监测白细胞及血小板。
（6）m FOLFOX6方案
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶2400～3000 mg/m2，静脉滴注（连续46小时）
·每2周重复1次
说明：因为新辅助化疗的目的是要在短期内实现肿瘤降期，因此，选择化疗药物时首要原则为高效低毒的联合化疗方案，避免单药化疗。
新辅助化疗周期数目前尚无定论，在没有远处转移的局部进展期患者中，T3 N1的患者一般需要8～9周的术前辅助化疗；对于T3 N2或T4以上分期的患者应适当延长，需要8～9周及以上。但应注意及时评估疗效，部分无效的患者应尽快转入手术程序。
2.辅助化疗 早期胃癌患者，即便不接受辅助化疗，术后5年生存率也可达90%～95%，因此不推荐术后进行辅助化疗。而如果患者存在传统意义上的高危因素，如低分化，淋巴管、血管、神经受侵，年龄<50岁者，应进行术后辅助放化疗，从而获得生存期延长。
对于术前曾经接受新辅助化疗的患者，在根治手术后，如原方案治疗有效，仍可采用原方案进行辅助化疗，但要根据患者术后消化道重建等原因带来患者身体状况的改变来调整治疗方案和剂量。
辅助治疗的方案有：
（1）ECF方案
·表柔比星60 mg/m2，静脉滴注，第1天
·顺铂75 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶600 mg/m2，静脉滴注（持续），第1天、第8天
·每3～4周重复1次
（2）XELOX方案
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·卡培他滨800～1000 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·每3周重复1次
（3）m FOLFOX6方案
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶2400～3000 mg/m2，静脉滴注（连续46小时）
·每2周重复1次
（4）FP方案
·氟尿嘧啶375～500 mg/m2，静脉滴注，第1至5天
·顺铂100 mg/m2，静脉滴注，第2天（水化）
或顺铂20 mg/m2，静脉滴注，第1至5天
·每4周重复，2～3周期为1个疗程
说明：研究表明，顺铂20 mg/m2联合氟尿嘧啶治疗晚期胃癌有效率达20%～50%，且不良反应轻，不必水化，肾功能损害较少。
（5）LFHE方案
·亚叶酸钙100 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1至5天
·氟尿嘧啶500 mg/m2，静脉滴注，第1～5天
·羟喜树碱10 mg/m2，静脉滴注（4小时），第1至5天
·依托泊苷60 mg/m2，静脉滴注（2小时），第5至7天(https://www.daowen.com)
·每43周重复，4周期为1个疗程
说明：羟喜树碱主要不良反应是消化道反应，表现为呕吐、腹泻，一般程度不严重，可耐受，但多次化疗身体较虚弱的患者可有较明显的腹泻，应注意观察，必要时补液及止泻治疗。
（6）替吉奥单药
·替吉奥体表面积不足1.25 m2者，40 mg/m2；体表面积不足1.25～1.5 m2者，50 mg/m2；体表面积>1.5 m2者，60 mg/m2，口服，第1至28天
·每6周重复1次
·或服2周，停1周
说明：胃癌根治术后（D2淋巴结清扫术）的患者，Ⅱ期患者可采用替吉奥单药辅助治疗1年或者x ELOX术后8周期（6个月），两种治疗方案都可以接受。但对于ⅢB期患者，倾向于推荐后者。
3.晚期/复发胃癌的化疗
一线化疗：
（1）DCF方案
·多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天
·顺铂60 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶750 mg/m2，静脉滴注（持续），第1至5天
·每3～4周重复1次
（2）EOX方案
·表柔比星50 mg/m2，静脉滴注，第1天
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·卡培他滨625 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·每3周重复1次
（3）FAM方案
·氟尿嘧啶600 mg/m2，静脉滴注（持续），第1天、第8天、第29天、第36天
·多柔比星30 mg/m2，静脉注射，第1天、第29天
·丝裂霉素10 mg/m2，静脉注射，第1天
多柔比星可用表柔比星代替，50 mg/m2
·每8周重复1次
说明：该方案曾是我国最为常用的全身化疗方案，主要为胃肠道反应、骨髓抑制、脱发和心脏毒性。严重心脏病的患者应慎用，并注意多柔比星的累积剂量。有效率平均30%左右。
（4）ECF方案
·表柔比星50 mg/m2，静脉滴注，第1天
·顺铂60 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶200 mg/m2，静脉滴注（持续），第1至21天
·每3～4周重复1次
（5）XELOX方案
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·卡培他滨1000 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·每3周重复1次
（6）XP方案
·顺铂80 mg/m2，静脉注射，第1天
·卡培他滨825 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·每3周重复1次
（7）SP方案
·替吉奥40 mg/m2，口服，每日2次，第1至21天
·顺铂80 mg/m2，静脉注射，第8天
·每5周重复1次
（8）FOLFOX4方案
·奥沙利铂85～100 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注（2小时），第1至2天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1至2天
·氟尿嘧啶600mg/m2，静脉滴注（22小时），第1至2天
·每2周重复1次，4周期为1个疗程
说明：国内研究表明，该方案有效率42.5%，CR（complete remission，完全缓解）10.0%，中位生存期8个月，不良反应轻，主要为奥沙利铂的神经毒性。
（9）HLF方案
·亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注（2小时），第1至2天
·氟尿嘧啶500 mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶3000～3500mg/m2，静脉滴注（48小时）
·羟喜树碱10 mg/m2，静脉滴注（于氟尿嘧啶后，2小时），第3至7天
·每3～4周重复1次
说明：该方案有效率42.9%～58.0%，CR10.0%。不良反应主要为外周神经炎、白细胞下降、口腔黏膜炎及恶心呕吐，多可耐受，可通过中心或外周静脉置管的方法来预防外周静脉炎。
（10）洛铂+氟尿嘧啶方案
·洛铂30 mg/m2，静脉滴注，第1天
·亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注（2小时），第1至5天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1至5天
·每3周重复1次
（11）XELLOBA方案
·洛铂50 mg/m2，静脉滴注，第1天
·卡培他滨1000 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·每3周重复1次
说明：与XELOX方案比较，3年生存率、化疗毒性反应方面均无统计学意义，应用洛铂主要应注意血液系统毒性反应。
（12）SOX方案
·替吉奥40 mg/m2，口服，每日2次，第1至14天
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天
·每3周重复1次
（13）曲妥珠单抗
限Her2阳性患者。
初次负荷剂量：建议初次负荷量为8 mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察患者是否出现发热、寒战或其他输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。
维持剂量：建议每周用量为6 mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。
请勿静推或静脉冲入。
可与其他化疗方案联合应用。
（14）西妥昔单抗
首剂负荷量400 mg/m2，静脉滴注，第1周，之后每周给予维持剂量250 mg/m2，静脉滴注。
可与其他化疗方案联合应用。
说明：西妥昔单抗是重组人鼠嵌合的单克隆抗体，能与细胞外表皮生长因子受体特异性结合，从而阻断受体细胞区域的酪氨酸激酶磷酸化，抑制肿瘤生长，诱导细胞凋亡。西妥昔单抗有关的不良反应主要为痤疮样皮疹、呼吸困难、骨髓抑制、腹痛及腹泻等。
（15）阿帕替尼
850mg，口服，每日1次，餐后半小时以温开水送服。
说明：阿帕替尼（apatinib，艾坦）是新一代小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制药，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。常见的不良反应包括血细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降、高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻。多数不良反应均可通过暂停给药、剂量下调及对症处理实现控制和逆转（表5-3）。如果剂量调整至250mg后患者仍不能耐受，则应暂停或者终止用药。
对于体力状态评分ECOG≥2，四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能准备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500mg 每天1次开始服药，服用1～2周后再酌情增加剂量。
表5-3 阿帕替尼治疗晚期胃癌的不良反应与剂量调整原则
（1）第1次剂量调整为750 mg每天1次，第1次剂量调整为500 mg每天1次
（16）生物调节与免疫治疗
①香菇多糖
每周1～2次，每次1～2mg，静脉滴注或肌内注射，可连用6～8周，本药不良反应轻微。
②云芝多糖
一般口服，每日3g。
③干扰素、胸腺激素、贝司他汀等。
说明：
对每一位晚期胃癌患者都应该首先筛选Her-2状态，如果Her-2（⧻），或基因扩增，应首先选择曲妥珠单抗联合化疗，联合的化疗方案推荐选择氟尿嘧啶或卡培他滨联合顺铂或联合奥沙利铂，对于不能耐受联合化疗的老年胃癌Her-2阳性患者，可以使用单药氟尿嘧啶类药物联合曲妥珠单抗。
氟尿嘧啶类药物联合铂类药物成为晚期胃癌的一线选择，含紫杉醇类的单药、两药或三药联合方案也已成为治疗胃癌的基本方案，但适应人群并不相同；三药联合方案仅适用于身体状况良好、肿瘤负荷量较大、需要短期内降期或减少肿瘤负荷的患者，但不良反应较大，应注意及时处理和预防不良反应，特别是骨髓抑制和黏膜炎。
二线化疗：单药紫杉醇类药物是二线治疗的常用方案；拓扑异构酶Ⅰ抑制药伊立替康，也是胃癌二线治疗的可选药物。
三线治疗：国内临床研究显示阿帕替尼作为三线治疗可以改善患者生存，成为可选药物，但应注意预防高血压等不良反应，避免活动性出血、肠梗阻患者使用。阿帕替尼的标准剂量可从750 mg开始，如果没有明显不良反应，可以递增到每天850 mg。
4.支持治疗 晚期胃癌患者随病情进展可出现多种并发症，严重影响生活质量，此时需要采用适当的支持治疗来缓解症状、减轻痛苦、延长其生存期。如加强营养支持治疗，对症止痛治疗。部分患者依据原发病灶不同，可出现贲门梗阻或幽门梗阻，如症状明显，影响进食时，可以行支架置入术来改善进食。
【注意事项】
胃癌术后辅助治疗结束后，2年内每隔3～4个月应全面复查1次，2～5年内每半年复查1次。5年以后每年复查1次。包括体检，检测肿瘤相关标志物（CEA，CA19-9等），X线胸片、超声、腹盆腔增强CT（半年至1年）、胃镜（每年1次）等。对全胃切除术后，发生大细胞性贫血者，应当补充维生素B12和叶酸。所有术后患者均应常规检测幽门螺杆菌（Hp）感染的情况，如检测结果为阳性，无论患者有无相关症状，均应接受清除Hp的治疗。