第19章 结直肠癌
大肠癌是较常见的胃肠道恶性肿瘤，在经济发达国家和地区十分常见。大肠癌包括结肠癌和直肠癌，其发病部位按发病率的高低排序依次为：直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠、横结肠。近年来，我国大肠癌的发病率逐年上升，且有年轻化的趋势。城市高于农村，大城市的发生率已居恶性肿瘤的第2～3位。大肠癌的发病率和遗传、环境、生活习惯尤其是饮食习惯有关。
【诊断要点】
1.临床表现
（1）便血：便血是所有大肠癌最常见的症状之一，往往是直肠癌的首发症状，常为鲜血，因无其他特殊症状，常被误诊为痔，而延误诊治；由于粪便在乙状结肠内停留的时间较长，乙状结肠癌便血的颜色会变暗，以至排出绛紫色或黑紫色的粪；降结肠以上部位肿瘤的便血往往与粪相混，不易察觉，可行粪隐血试验辅助诊断。
（2）排便习惯改变：可出现排便时间、次数的改变，以及便秘或不明原因的腹泻，尤其左侧结肠癌患者。患者大便次数增多，但每次排便量不多，可为黏液血便、黏液脓血便或为溏薄的稀便，可伴有里急后重感。部分患者以腹泻为首发症状，或反复交替出现便秘与腹泻。肿瘤生长致管腔狭窄甚至完全阻塞，可引起肠梗阻表现。
（3）粪便形状的异常：正常的大便呈圆柱形，癌肿突出在直肠腔内，压迫粪便，粪会出现压痕或变细，同时伴有大便困难和肛痛。
（4）腹痛：部分患者以腹部疼痛为主要的症状，并可能触及腹部包块，另一些患者表现为典型的不完全性肠梗阻性腹痛，即疼痛为阵发性绞痛，并伴有腹胀。
（5）乏力、贫血：大肠上段特别是升结肠部位肿瘤的出血不易被发现，由于长期的便血及毒素吸收，患者会出现不同程度的贫血、乏力等全身症状。
2.检查手段
（1）直肠指检：是一种简单但非常重要的诊断方法。因为人的手指可触及直肠内7～8 cm的病变，半数以上直肠癌位于这一范围内，因此，应将此简易方法作为临床医师常规初筛方法和程序。检查时应注意肿块基底部是否固定，前列腺与膀胱是否受累，当癌表面已发生溃破时，指套上常染有血液及黏液。
（2）肿瘤标志物：目前有多种肿瘤标志物应用于大肠癌的诊断，癌胚抗原（CEA）是应用较早、较多的一项，但其敏感性、特异性均不高，CEA的升高与大肠癌预后有一定关系。CA19-9可用于大肠癌的诊断，但其特异性也不强。虽然两个肿瘤标志物的敏感性均不高，但两者联合检测对大肠癌的诊断和随访观察有一定意义。
（3）钡剂灌肠：特别是双重气钡对比结肠造影，可以清晰地显示肠黏膜的溃疡型、隆起型病灶和狭窄等病变。大肠癌在X线下的表现常是钡剂的充盈缺损、边缘不整齐、龛影、肠壁僵直、黏膜破坏、肠腔狭窄等。但发生于盲肠、脾曲、乙状结肠的悬垂部，以及直径0.5 cm以下的肿物常常漏诊，宜进一步进行肠镜检查。
（4）影像学检查：B超、CT及磁共振等影像学检查对大肠癌本身确诊意义不大，但在确定邻近脏器侵犯、远隔脏器转移、淋巴结转移、术后复查等方面有其优越性，对判断手术切除的可能性和危险性等指导分期选择合理治疗方案提供可靠依据，是钡剂灌肠造影、纤维结肠镜诊断大肠癌的重要补充手段。
（5）结肠镜：可直接观察病灶，并取病理明确诊断，但在临床检查中要尽可能做全结肠检查。漏诊情况与肠道准备是否充分及检查者的技术水平有很大关系。单纯的结肠镜检查有时肿瘤定位不准确，可同时行下消化道造影检查相互补充往往会作出更准确的诊断。如果活检阴性，且临床考虑为肿瘤的患者，应重复取材以免漏诊。
3.分期 国际抗癌联盟提出的TNM分期如下。
（1）大肠癌TNM的分期标准：见表19-1。
表19-1 大肠癌TNM分期标准
（2）大肠癌分期：见表19-2。
表19-2 TNM分期及Dukes分期
4.鉴别诊断
（1）慢性细菌性痢疾：结肠癌患者可有腹痛和腹泻，特别是直肠癌和乙状结肠癌，常有黏液脓血便和里急后重，极易误诊为慢性菌痢。慢性菌痢多有急性发病史，粪便中有脓细胞，细菌培养可阳性，抗生素治疗有效。临床鉴别困难时应及时行结肠镜检查加以鉴别。
（2）炎症性肠病：溃疡性结肠炎的常见症状如腹痛、腹泻、黏液脓血便等与结肠癌相似，甚至消瘦、贫血等也是中、晚期结肠癌的常见症状。克罗恩病也可有右下腹痛、腹泻、腹部包块等症状易与结肠癌混淆。临床上应强调在确定炎症性肠病的诊断前应常规行结肠镜或钡灌肠检查以除外结肠癌。
（3）肠易激综合征：部分大肠癌患者可有腹痛、排便功能紊乱、腹泻与便秘交替等肠功能紊乱症状而其他症状不明显，易误诊为肠易激综合征，如出现上述症状且有报警症状时，应及时行粪便检查及结肠镜检查。
【治疗要点】
大肠癌的治疗方法有手术、化疗、放疗和生物靶向（单克隆抗体）治疗及免疫治疗等，其中外科手术仍然是最主要的治疗手段。化疗在大肠癌中的作用主要有两个方面，即根治术后的辅助化疗和晚期大肠癌的姑息化疗。
大肠癌的新辅助化疗主要与放疗联合应用于直肠癌，可以提高保肛率，改善患者的生活质量，减少术后复发。对直肠癌的治疗，放化疗密不可分，辅助化疗不但可以起到减灭远处微小转移灶的作用，而且对局部残留病灶能起到增强放射敏感性的作用。放化疗结合也显著提高根治术后直肠癌患者的无瘤生存率和总生存率。局部复发的患者联合放化疗可以明显提高局部控制率。
辅助化疗是大肠癌综合治疗的一个重要组成部分，辅助化疗的机制在于消灭根治术后的残留病灶。
晚期大肠癌的姑息治疗，对一些在诊断时已出现远处转移或术后复发转移的大肠癌患者，通过化疗能使患者的生存期延长，并联合对症止痛及营养支持治疗，使患者生活质量提高。
【处方】
1.大肠癌的新辅助化疗 大肠癌的新辅助化疗一般用于直肠癌，其目的是增加保肛率，提高患者的生活质量，对于T3～T4的患者还能够降低术后局部复发率。通常与54 Gy剂量的放疗联合使用。
（1）方案一
·氟尿嘧啶225 mg/m2，静脉滴注（24小时），每天1次，每周5天
·放疗50.4 Gy
（2）方案二
·亚叶酸钙20 mg/m2，静脉注射，每天1次，用4天，放疗的第1周、第5周给予
·氟尿嘧啶400mg/m2，静脉注射，每天1次，用4天，放疗的第1、5周给予
·放疗50.4 Gy
（3）方案三
·卡培他滨825 mg/m2，口服，每日2次，每周5天
·放疗54 Gy
（4）方案四
·亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注，第1～2天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1～2天
·氟尿嘧啶600 mg/m2，静脉滴注，22小时，第1～2天
每2周重复
（5）方案五（备选）
·减量CapeOX方案 围术期8个疗程，术前2个疗程，第1个疗程加用放疗
·奥沙利铂100mg/m2，静脉滴注，第1天
·卡培他滨1000 mg/m2，口服，每日2次，第1-14天，每3周一周期
·放疗50.4 Gy
方案五为中山大学附属肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院等医院临床使用的方案之一，中山大学附属肿瘤医院的研究证实该同期放化疗对比单纯手术，缓解率更高。此方案初步看有一些效果，尚待进一步证据。
根据目前所得到的临床研究结果，联合放化疗可获得70%～80%的有效率，大部分患者可以通过新辅助放化疗获得彻底手术的机会，增加了保肛率，减少了术后复发。
2.大肠癌的辅助化疗 大肠癌术后辅助化疗能提高5年生存率15%左右。一般认为，以氟尿嘧啶为主的化疗方案是大肠癌辅助化疗的基础，亚叶酸钙为近20年来发现的最有效的生物调节剂，增强氟尿嘧啶的疗效。
对无高复发风险的Ⅱ期患者可予以氟尿嘧啶类单药化疗。化疗前，建议检测错配修复基因（MMR）。如果为缺失型，不建议做任何辅助化疗；如果为非缺失型，氟尿嘧啶类药物辅助化疗半年有助于降低复发率。其中Ⅱ期非缺失型年轻患者，可以选择氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂作为辅助治疗。
Ⅲ期大肠癌的标准辅助化疗方案是以氟尿嘧啶加亚叶酸钙为基础，联合奥沙利铂。这一方案也推荐应用于具有高危因素的Ⅱ期大肠癌。这些高危因素包括肠梗阻、肠穿孔、T4、低分化肿瘤、有脉管或神经侵犯、病理检查淋巴结<12枚。术后的正确分期对指导辅助化疗非常重要，特别是对淋巴结的检查，应在12枚以上，若遗漏了对淋巴结的检查，将对预后产生不良影响。
（1）改良FOIFOX6（m FOLFOX6）方案
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶2～2.4 g/m2，静脉滴注（46小时），第1天
·该方案每2周1次
说明：①该方案是在FOLFOX6方案基础上的改进，减少了奥沙利铂的用量，安全性更好，氟尿嘧啶/亚叶酸钙的用药采用了改良de Gramont方案。②对于直肠癌的术后辅助治疗，应以联合放化疗为首选，由于放疗的有效性，在氟尿嘧啶基础上加用奥沙利铂并不能进一步减少局部复发。Ⅲ期直肠癌的患者，考虑到远处转移的风险大大增加，可以考虑加用奥沙利铂以减少远处转移的发生率。③虽然伊立替康治疗晚期大肠癌有效，但在术后辅助治疗方面，不管是与静脉推注的还是静脉持续滴注的氟尿嘧啶联合均未能进一步降低术后复发率，反而增加了毒副作用。所以，到目前为止，伊立替康仍不被推荐应用于术后辅助化疗。④有关单克隆抗体联合化疗进行的辅助化疗的临床试验均未能证明单抗用于辅助治疗有效。⑤应注意奥沙利铂的神经毒性，在输注奥沙利铂时应避免口服冰冷液体、触碰金属或冰冷物品，可通过延长输注时间（从2～6小时）避免急性感觉神经综合征的再次发生。
（2）Capcox方案
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天(https://www.daowen.com)
·卡培他滨850～1000mg/m2，口服，每日2次，第1-14天
·该方案每3周1次
说明：诸多的临床试验证明，卡培他滨与持续静脉滴注氟尿嘧啶的疗效相等，虽然手足综合征发生的比例升高，但大部分患者能够耐受，而且对骨髓的抑制较轻，该方案客观有效率达41%。超过70岁的老年患者可采用低剂量起始（奥沙利铂85 mg/m2），如能耐受，后续2～3个疗程时奥沙利铂剂量可以升高到110 mg/m2和130mg/m2。用药方便也是卡培他滨相对于静脉用药的优势之一。
（3）改良de Gramont方案
·亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天
·随后2～2.4 g/m2，静脉滴注（46小时），第1天
·该方案每2周1次
说明：①对于不能耐受强化疗，或对奥沙利铂过敏的患者，可以单独应用氟尿嘧啶/亚叶酸钙或氟尿嘧啶衍生药物，以策安全。②在使用方法上，随着对氟尿嘧啶用法的深入研究，人们认识到，氟尿嘧啶的持续给药比静脉推注有更大的优势，因此产生了该方案。该方案是在de Gramont方案基础上的改良。静脉推注的Mayo Clinic方案和Roswell Park方案已不再被推荐在临床使用。
（4）卡培他滨方案
·卡培他滨1000～1250 mg/m2，口服，每日2次；第1～14天
·应用2周，休息1周
说明：与静脉推注5-FU/LV（Mayo方案）疗效相似，甚至客观有效率更高。
（5）替加氟/尿嘧啶（优福定）/亚叶酸钙方案
·替加氟/尿嘧啶400mg/m2，分4次口服
·亚叶酸钙15 mg，口服，每日4次（于服替加氟/尿嘧啶30分钟后口服）
·持续4周，休1周
说明：Ns ABP组织的数千例患者的研究证明，替加氟/尿嘧啶与氟尿嘧啶/亚叶酸钙比较，在疗效和毒性方面均无差别。
3.晚期大肠癌的化疗 与最佳支持治疗比较，晚期大肠癌的化疗就生存期和生活质量方面均占有优势，而且尽早治疗对患者有益，可以使中位生存期延长。晚期大肠癌的化疗仍以氟尿嘧啶类药物为基础，联合伊立替康或奥沙利铂可使疗效显著提高。
（1）FOLFIRI方案
·伊立替康130～150 mg/m2，静脉滴注，第1天
·亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶400mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶2～2.4 g/m2，静脉滴注（46小时），第1天
·该方案每2周1次
说明：这一方案是采用伊立替康与改良de Gramont方案联合，一线治疗有效率45%左右，二线治疗有效率5%～10%，临床获益率为25%～50%。伊立替康主要副作用为腹泻，患者只有在不使用止泻药的情况下至少24小时内不再腹泻（恢复到治疗前肠功能状态），才能开始下一疗程治疗，同时应注意该方案的血液毒性。
（2）m FOLFOX6方案
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天
·氟尿嘧啶2～2.4 g/m2，静脉滴注（46小时），第1天
·该方案每2周1次
（3）CapeOX方案
·奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注（2小时），第1天
·卡培他滨850～1000mg/m2，口服，每日2次，第1-14天
·该方案每3周1次
说明：①奥沙利铂联合方案中，对于那些体质较弱的患者采用卡培他滨替代氟尿嘧啶/亚叶酸钙，疗效不受影响，对骨髓抑制较轻；②奥沙利铂为主的联合方案与伊立替康为主的联合方案可以互为一线和二线用药，凡能完成这两种方案的患者，其中位生存期可以达到20个月。
（4）FOLFOXIRI方案
·伊立替康165 mg/m2，静脉滴注，第1天
·奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天
·亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注，第1天
·氟尿嘧啶3200 mg/m2，静脉滴注（48小时），第1天
·每2周重复1次
说明：与FOLFIRI方案相比，FOLFOXIRI方案能显著提高近期有效率、转移灶的根治性切除率，从而延长无进展生存期。对于体质好，有希望通过接受强力化疗缩小病灶而获得手术机会的患者可以采用该方案。但该方案毒性反应较大，对体质差，或者估计不能获得根治机会的患者临床上不推荐使用。
（5）单克隆抗体的联合方案
贝伐单抗可与XELOX/mFOLFIRI/mFOLFOX6/CapeOX/FOLFOX4等方案联合应用
·贝伐单抗5 mg/kg，每2周1次
说明：①贝伐单抗是特异性针对VEGF的人源化单克隆抗体，通过与内源性VEGF结合，抑制新生血管生成，同时促进肿瘤血管正常化，降低组织间隙压，改善肿瘤的血流提高氧含量，从而使化疗药物更好更直接地进入肿瘤，达到抑制肿瘤生长的目的。②单抗的联合方案可以作为一线或未使用过贝伐单抗的二线用药，贝伐单抗的应用必须联合有效的化疗药物，因此，不推荐在三线应用。③对65岁以上的患者，如果既往有高血压或出血及血栓事件者，谨慎应用。④术前、术后6周内尽量避免应用，以免伤口愈合障碍。⑤如果在一线化疗联合贝伐单抗出现进展后，二线仍可以更换化疗方案继续联合贝伐单抗，即跨线治疗。可以比单化疗延长1.5个月的无疾病进展时间。⑥不良反应包括高血压、出血事件、白细胞及粒细胞减少、发热、胃肠道反应、周围神经病变、蛋白尿、动脉血栓、胃肠道穿孔及伤口愈合延迟等。胃肠道穿孔是较严重的不良事件，对原发病灶较大且浸润肠管较深的病例，需谨慎使用贝伐单抗。
（6）西妥昔单抗/m FOLFIRI/FOLFOX
西妥昔单抗单周方案
·400 mg/m2，静脉滴注，第1周
·随后250 mg/m2，静脉滴注，每周1次
西妥昔单抗双周方案：
·500 mg/m2，静脉滴注，每2周1次
说明：①西妥昔单抗是重组人鼠嵌合的单克隆抗体，能与细胞外表皮生长因子受体特异性结合，从而阻断受体细胞区域的酪氨酸激酶磷酸化，抑制肿瘤生长，诱导细胞凋亡。目前，西妥昔单抗可以联合化疗应用于晚期大肠癌的治疗，也可单独应用于常规化疗失败的患者。目前西妥昔单抗可以和FOLFIRI联合，但不推荐和x ELOX联合。联合应用时，化疗剂量不变，对于体质较差不能耐受化疗的患者，可以西妥昔单抗单独应用。既往的化疗方案和疗程不影响西妥昔单抗的联合效果。②一般来说，EGFR基因表达对患者的疗效无预测作用，而RALS基因状态与西妥昔单抗的疗效有密切关系，RAS野生型患者才能从西妥昔单抗的治疗中获益，因此，所有应用西妥昔单抗的患者必须检测RAS状态。③与西妥昔单抗有关的毒副作用主要为痤疮样皮疹、呼吸困难、骨髓抑制、腹痛及腹泻等。有资料显示，皮疹的发生可以预测疗效，皮疹的严重程度与生存期的延长有一定相关性。如果治疗前预防给予抗组胺药和激素，可能进一步降低出现不良反应的概率。
（7）一线维持化疗方案
①贝伐单抗
②贝伐单抗/卡培他滨
③卡培他滨
④氟尿嘧啶/亚叶酸钙
目前一线维持治疗被证实可以延长PFS，尚无标准维持方案，根据目前RCTs，常用以上方案维持治疗。
（8）雷替曲塞联合方案：雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制药，属于一种喹唑啉叶酸盐类似物。在体内，雷替曲塞被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。在对结直肠癌的治疗中，疗效与氟尿嘧啶相似，但用雷替曲塞的不良反应发生率低，方法简便，患者易于接受。对于氟尿嘧啶不耐受或有心脏疾病的患者，可以用雷替曲塞取代氟尿嘧啶，用量为3 mg/m2，每3周1次。雷替曲塞也可以用于二线化疗失败后单药三线化疗。如果出现肝脏毒性，也可调整为2mg/m2，每2周1次。
【注意事项】
对治疗后的结肠癌患者进行定期复查和随访。术后前2年内每3个月复查1次，以后每6个月1次，至5年；5年后每1年复查1次，并进行详细问诊和体格检查，肝超声、CEA及CA19-9肿瘤标志物检测。高危复发患者可考虑每1年行胸腹盆增强CT检查1次（共3年）。术后1年内行结肠镜检查，若无异常，每3年再复查1次；如果术前因肿瘤梗阻无法行全结肠镜检查，术后3～6个月结肠镜检查。
（魏新亮 姜红玉）