第21章 药物性肝病
药物性肝病主要是指药物、外源性毒物及其代谢产物引起的肝损害性病变。临床上以药物性肝损害（drug induced liver injury，DILI）多见。目前人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁下，DILI占黄疸住院患者的2%～5%，占所谓“急性肝炎”住院患者的10%，占老年肝病的20%。药物性肝病可分为急性、亚急性和慢性三大类。
【诊断要点】
目前国内外尚缺乏统一的DILI诊断标准，应用较多的是RUCAM量化评分系统。见表21-1。
中华医学会消化病分会肝胆病协作组起草拟定了我国急性DILI的临床诊断标准。
1.诊断标准
（1）有与DILI发病规律相像的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90天，有特异质反应者可<5天，慢代谢药物（如胺碘酮）潜伏期可>90天，停药后出现肝损伤的潜伏期≤15天。出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30天。
（2）有停药后异常肝指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8天内下降>50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180天内下降≥50%。
（3）必须排除其他原因或疾病所致的肝损伤。
（4）再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的1+2+3，后前3项中有2项符合，加上第4项，均可诊断为DILI。
2.排除标准
（1）不符合DILI的常见潜伏期：即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间隔>15天，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30天（慢代谢药物除外）。
（2）停药后肝异常升高指标不能迅速恢复：在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30天内下降<50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180天内<50%。
（3）有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
如果具备第3项，且具备第1项、第2项中的任何一项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除DILI。
3.疑似病例
（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态。
（2）用药与发生肝损伤的时序关系没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例或再评价病例，建议采用国际共同意见的RUCAM评分系统进行量化评估。
4.辅助诊断 主要依赖于肝功能生化指标检测、影像学和用药史进行诊断。
（1）实验室检查：主要依靠ALT，AST，ALP和GGT的变化情况对肝细胞和（或）胆管的受损情况进行评估。
（2）影像学检查：超声检查、CT与磁共振各有优缺点，互相补充，因人而异。MRCP主要用于胆管病变的诊断。
（3）肝组织活检：是肝疾病诊断的金标准，同时排除其他肝胆疾病造成的肝损伤。
5.鉴别诊断 需要与以下疾病进行鉴别：病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）、巨细胞病毒和EB病毒感染、酒精和非酒精性肝病、自身免疫性肝病、血管源性疾病（布加综合征、门静脉栓塞、肝静脉闭塞性疾病）、遗传和代谢性疾病（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）、心功能衰竭、各种原因导致的肝缺血缺氧等。
【治疗要点】
1.停用相关药物 立即停用有关或可疑的药物，并尽量避免使用化学结构或药理作用与该药物相同或相似的药物。当DILI患者出现不能停药或选择的药物种类有限，如移植术后服用的抗排斥药、肿瘤患者使用的化疗药、长期使用的降糖药、治疗甲状腺功能亢进药物等，在肝功能损伤不严重时，可换用同类药物并密切监测肝功能。
2.清除体内药物 可催吐、洗胃、导泻。可使用药用炭吸附。重症患者可通过利尿、血液透析、血液超滤等方法清除体内残留药物。
3.一般治疗 多数患者停药后可自愈，如不能恢复正常或肝损伤症状出现需住院观察治疗。应卧床休息，给予高热量、高蛋白（肝性脑病除外）、高维生素饮食。如病情严重，出现肝衰竭，则进入肝衰竭治疗路径。
4.解毒药物
（1）特异性解毒药：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是APAP特异性解毒药。NAC是GSH前体，具有抗氧化、提供活性巯基、干扰自由基的生成、与APAP代谢产物NAPQI直接结合等作用。具体用法：①72小时治疗方案。初次口服NAC 140mg/kg，以后每4小时口服NAC 70mg/kg，共72小时。②20小时治疗方案。首次静脉滴注NAC 150mg/kg（15分钟），4小时后静脉滴注NAC 50mg/kg，16小时后静脉滴注NAC 100mg/kg。治疗越早越好，10小时内给药效果最佳。
（2）非特异性解毒药(https://www.daowen.com)
①还原型谷胱甘肽（GSH）：是体内主要的抗氧化剂，能清除自由基，抑制肝细胞膜脂质过氧化，并能影响肝细胞的代谢过程，减轻肝组织损伤。
②硫普罗宁：是一种含巯基甘氨酸衍生物，主要通过提供巯基、抗氧化、清除自由基，对抗各种肝损害，稳定肝细胞膜和线粒体膜，改善肝细胞的结构和功能。
5.护肝及其他药物治疗
（1）以肝细胞损伤为主型：主要治疗措施为保护和修复肝细胞膜和降低血清转氨酶水平，可使用多烯磷脂酰胆碱、甘草酸类药物等。
（2）以胆汁淤积为主型：主要治疗措施为保肝和利胆，可使用S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸（UDCA）、茴三硫、茵栀黄等。对于免疫机制介导的药物性胆汁淤积可以考虑使用糖皮质激素治疗。
6.药物引起急性肝衰竭 具体治疗详见第27章。
【处方】
处方1
水飞蓟宾，起始剂量140mg，口服，每日3次，维持量70mg，口服，每日3次
或硫普罗宁0.1～0.2g，口服，每日3次
或甘草酸二铵胶囊150mg，口服，每日3次
或茴三硫1粒，口服，每日3次
或熊去氧胆酸10～15mg/（kg·d），口服，每日3次
或茵栀黄颗粒6g，口服，每日3次
处方2
处方3
处方4
处方5
处方6
处方7
【注意事项】
1.每个患者在用药期间，应监测各种副作用，定期测定血常规、尿常规和肝功能指标。
2.对既往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意。
3.对存在肝肾基础疾病的患者、新生儿和营养障碍者，药物的使用和剂量应慎重考虑。
4.一旦出现肝功能异常或黄疸，应立即终止药物治疗。
5.对有过DILI病史的患者，应避免再度给予化学结构相同或相似的药物。
（孔郁）