乙型病毒性肝炎
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）属于嗜肝DNA病毒科（hepadnavirus）正嗜肝DNA病毒属（orthohepadnavirus）。全世界HBs Ag携带者约3.5亿，其中我国约9000多万，约占全国总人口的7.18%（2006年调查数据）。本病婴幼儿感染多见；发病男性高于女性；以散发为主，可有家庭聚焦现象。
1.传染源 乙型肝炎患者和携带者血液和体液（特别是组织液、精液和月经）的HBV都可以成为传染源。
2.传播途径 HBV通过输血、血液制品或经破损的皮肤、黏膜进入机体而导致感染，主要的传播途径有下列几种。
【诊断要点】
1.临床表现 乙型肝炎潜伏期1～6个月，平均3个月。临床上，乙型肝炎可表现为急性肝炎、慢性肝炎及重型肝炎（肝衰竭）。
（1）急性肝炎：急性肝炎包括急性黄疸型肝炎和急性无黄疸型肝炎。5岁以上儿童、少年及成人期感染HBV导致急性乙型肝炎者，90%～95%可自发性清除HBs Ag而临床痊愈；仅少数患者可转为慢性。
（2）慢性肝炎：成年急性乙型肝炎有5%～10%转慢性。急性乙肝病程超过半年，或原有HBs Ag携带史而再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者；发病日期不明确或虽无肝炎病史，但根据肝组织病理学或症状、体征、化验及B超检查综合分析符合慢性肝炎表现者。慢性乙型肝炎依据HBe Ag阳性与否可分为HBe Ag阳性或阴性慢性乙型肝炎。
（3）淤胆型肝炎：淤胆型肝炎（cholestatic viral hepatitis），是一种特定类型的病毒性肝炎，以胆汁淤积为主要表现。
（4）重型肝炎：又称肝衰竭（liver failure），临床表现为从肝病开始的多脏器损害症候群：极度乏力，严重腹胀、食欲低下等消化道症状；神经、精神症状（嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等）；有明显出血倾向，凝血酶原时间显著延长及凝血酶原活动度（PTA）<40%；黄疸进行性加深，胆红素每天上升≥17.1μmo1/L或大于正常值10倍；可出现中毒性巨结肠、肝肾综合征等。根据病理组织学特征和病情发展速度，可将肝衰竭分为4类：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性（亚急性）肝衰竭及慢性肝衰竭。
2.辅助检查
（1）血常规：急性肝炎初期白细胞总数正常或略高，黄疸期白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。重型肝炎时白细胞可升高，红细胞及血红蛋白可下降。
（2）尿常规：尿胆红素和尿胆原的检测有助于黄疸的鉴别诊断。肝细胞性黄疸时两者均阳性，溶血性黄疸以尿胆原为主，梗阻性黄疸以尿胆红素为主。深度黄疸或发热患者，尿中除胆红素阳性外，还可出现少量蛋白质、红、白细胞或管型。
（3）肝功能试验：可有转氨酶及胆红素升高，伴有淤胆时，可出现γ谷氨酰转肽酶及碱性磷酸酶升高。
（4）乙肝抗原抗体系统的检测意义
①HBs Ag与抗HBs：成年人感染HBV后最早1～2周，最迟11～12周血中首先出现HBs Ag。急性自限性HBV感染时血中HBs Ag大多持续1～6周，最长可达20周。无症状携带者和慢性患者HBs Ag可持续存在多年，甚至终身。抗HBs是一种保护性抗体，在急性感染后期，HBs Ag转阴后一段时间开始出现，在6～12个月逐步上升至高峰，可持续多年。抗HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、既往感染及乙肝疫苗接种后。
②HBe Ag与抗HBe：急性HBV感染时HBe Ag的出现时间略晚于HBs Ag，在病变极期后消失，如果HBe Ag持续存在预示转向慢性。HBe Ag消失而抗HBe产生称为血清转换（HBe Ag Seroconversion）。一般来说，抗HBe阳转阴后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低；但在部分患者由于HBV前-C区及BCP区发生了突变，仍有病毒复制和肝炎活动，称为HBe Ag阴性慢性肝炎。
HBc Ag与抗HBc血液中HBc Ag主要存在于Dane颗粒的核心，故一般不用于临床常规检测。抗HBc-Ig M是HBV感染后较早出现的抗体，绝大多数出现在发病第1周，多数在6个月内消失，抗HBc-Ig M阳性提示急性期或慢性肝炎急性活动。抗HBc-IgG出现较迟，但可保持多年甚至终身。
（5）HBV-DNA测定：HBV-DNA是病毒复制和传染性的直接标志。目前常用聚合酶链反应（PCR）的实时荧光定量技术测定HBV，对于判断病毒复制水平、抗病毒药物疗效等有重要意义。
（6）HBV-DNA基因耐药变异位点检测：对核苷类似物抗病毒治疗有重要指导意义。
（7）甲胎蛋白（AFP）：AFP含量的检测是筛选和早期诊断HCC的常规方法。但在肝炎活动和肝细胞修复时AFP有不同程度的升高，应动态观察。急性重型肝炎AFP升高时，提示有肝细胞再生，对判断预后有帮助。
（8）肝纤维化指标：透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）、层连蛋白（LN）、脯氨酰羟化酶等，对肝纤维化的诊断有一定参考价值。
（9）影像学检查：B型超声有助于鉴别阻塞性黄疸、脂肪肝及肝内占位性病变。对肝硬化有较高的诊断价值，能反映肝表面变化，门静脉、脾静脉直径，脾大小，胆囊异常变化，腹水等。在重型肝炎中可动态观察肝大小变化等。彩色超声尚可观察到血流变化。CT及MRI的临床意义基本同B超，但更准确。
（10）肝组织病理检查：对明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效具有重要价值。还可在肝组织中原位检测病毒抗原或核酸，有助于确定诊断。
（11）并发症：各型病毒型肝炎所致肝衰竭时可发生严重并发症，主要有肝性脑病、上消化道出血、腹水、自发性腹膜炎及肝肾综合征、感染等。
3.鉴别诊断
（1）其他原因引起的黄疸：需要与溶血性黄疸及肝外梗阻性黄疸鉴别。
（2）其他原因引起的肝炎：需要与其他病毒所致的肝炎、感染中毒性肝炎、药物性肝损害、酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪肝及妊娠急性脂肪肝、肝豆状核变性（Wilson病）等疾病鉴别。
【治疗要点】
1.急性肝炎 急性乙型肝炎一般为自限性，多可完全康复。以一般对症支持治疗为主，急性期症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量，但要避免过劳。饮食宜清淡易消化，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝药物，辅以药物对症及恢复肝功能，药物不宜太多，以免加重肝负担。急性乙型肝炎一般不采用抗病毒治疗，但症状重或病程迁延者可考虑给予核苷（酸）类抗病毒治疗。
2.慢性乙型肝炎 根据患者具体情况采用综合性治疗方案，包括合理的休息和营养，心理疏导，改善和恢复肝功能，系统有效的抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的重要治疗手段。
（1）一般治疗：包括适当休息（活动量已不感疲劳为度）、合理饮食（适当的高蛋白、高热量、高维生素）及心理疏导（耐心、信心，切勿乱投医）。
（2）常规护肝药物治疗
①抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学有明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝负担及因药物间相互作用而引起不良反应。
②甘草酸制剂、水飞蓟宾制剂、多不饱和卵磷脂制剂及还原型谷胱甘肽：他们有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝生化学指标。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶的水平。
③腺苷蛋氨酸注射液、茵栀黄口服液：有一定的利胆退黄作用，对于胆红素明显升高者可酌情应用。对于肝内胆汁淤积明显者亦可口服熊去氧胆酸制剂。
（3）抗病毒治疗：对于慢性乙型肝炎，抗病毒治疗是目前最重要的治疗手段。目的是抑制病毒复制改善肝功能；减轻肝组织病变；提高生活质量；减少或延缓肝硬化、肝衰竭和HCC的发生，延长存活时间。符合适应证者应尽可能积极进行抗病毒治疗。
抗病毒治疗的一般适应证包括：①HBV-DNA每毫升≥105拷贝（HBe Ag阴性肝炎者为每毫升≥104拷贝；②ALT≥2倍正常上限；③如ALT<2倍正常上限，则需肝组织学显示有明显炎症坏死或纤维化。(https://www.daowen.com)
①普通α-干扰素（IFN-α）和聚乙二醇化干扰素：它通过诱导宿主产生细胞因子抑制病毒复制。以下预测其疗效较好的因素：ALT升高、病程短、女性、HBV-DNA滴度较低、肝组织活动性炎症等。
有下列情况者不宜用IFN-α：血清胆红素大于正常值上限2倍；失代偿性肝硬化；有自身免疫性疾病；有重要器官病变（严重心、肾疾病、糖尿病、甲状腺功能亢进或低下及神经精神异常等）。
IFN-α治疗慢性乙型肝炎：普通α-干扰素推荐剂量为每次5MU，每周3次，皮下或肌内注射，对于HBe Ag阳性者疗程6个月至1年，对于HBe Ag阴性慢性乙型肝炎疗程至少1年。聚乙二醇化干扰素-α每周1次，HBe Ag阳性者疗程1年，对于HBe Ag阴性慢性乙型肝炎疗程至少1年；多数认为其抗病毒效果优于普通干扰素。
干扰素者治疗过程中应监测：使用开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；生化学指标，包括ALT及AST等，治疗开始后每月检测1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBs Ag，HBe Ag，抗-HBe和HBV-DNA；其他检测，如3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能；定期评估精神状态，尤其是对有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
IFN-α的不良反应与处理：流感样综合征，通常在注射后2～4小时发生，可给予解热镇痛药等对症处理，不必停药。骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少，一般停药后可自行恢复。当白细胞计数<3.0×109/L或中性粒细胞<1.5×109/L，或血小板<40×109/L时，应停药。血象恢复后可重新恢复治疗，但须密切观察。神经精神症状，如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神症状应停药。失眠、轻度皮疹、脱发，视情况可不停药。出现少见的不良反应如癫
、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等时，应停药观察。诱发自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、1型糖尿病等，亦应停药。
②核苷（酸）类似物：核苷（酸）类似物作用于HBV的聚合酶区，抑制病毒复制。本类药物口服方便、抗病毒活性较强、直接毒副作用很少，但是治疗过程可产生耐药及停药后复发。
拉米夫定（1amivudine）：剂量为每日100mg，顿服。其抗病毒作用较强，耐受性良好。随着其广泛使用，近年来耐药现象逐渐增多。
阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）：剂量为每日10mg，顿服。在较大剂量时有一定肾毒性，应定期监测血清肌酐和血磷。本药对初治和已发生拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定耐药变异者均有效。目前主张对已发生拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定耐药变异者加用阿德福韦酯联合治疗；反之，对于已发生阿德福韦酯耐药变异者，加用另外的3种药物之一治疗仍有效。
恩替卡韦（entecavir）：初治患者每日口服0.5mg能迅速降低患者HBV病毒载量。其耐药发生率很低。本药须空腹服用。
替比夫定（telbivudine）：600mg，每天1次口服。抗病毒活性很强，耐药性较低。
替诺福韦（tenofovir）对初治和拉米夫定耐药变异的HBV均有效。在我国已上市。
核苷（酸）类似物的疗程：HBe Ag阳性慢性肝炎患者使用口服抗病毒药治疗时，如HBV-DNA和ALT复常，直至HBe Ag血清学转换后至少再继续用药6～12个月，经监测2次（每次至少间隔6个月）证实HBe Ag血清学转换且HBV-DNA（PCR法）仍为阴性时可以停药，最短疗程不少于2年。
对于HBe Ag阴性慢性肝炎患者如HBV-DNA（定量PCR法）检测不出，肝功能正常，经连续监测3次（每次至少间隔6个月），最短疗程不少于3年可以停药观察。
核苷（酸）类似物治疗过程中的监测：一般每3个月测定1次HBV-DNA及肝功能（如用阿德福韦酯还应测定肾功能），根据具体情况每3～6个月测定1次HBs Ag及HBe Ag/抗HBe。
治疗结束后的监测：不论有无应答，停药后6个月内每2个月检测1次，以后每3～6个月检测1次ALT，AST，HBV血清标志和HBV-DNA。如随访中有病情变化，应缩短检测间隔。
（4）抗肝纤维化：有研究表明，经IFN-α或核苷（酸）类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
【处方】
处方1
恩替卡韦0.5mg，口服，每晚1次
处方2
拉米夫定0.1g，口服，每日1次
处方3
阿德福韦酯10mg，口服，每日1次
处方4
替比夫定600mg，口服，每日1次
处方5
处方6
【注意事项】
1.急性肝炎 多数患者在3个月内临床康复。成年人急性乙型肝炎60%～90%可完全康复，10%～40%转为慢性或病毒携带。
2.慢性肝炎 慢性肝炎患者一般预后良好，小部分慢性肝炎发展成肝硬化和HCC。
3.肝衰竭 预后不良，病死率50%～70%。年龄较小、治疗及时、无并发症者病死率较低。急性重型肝炎（肝衰竭）存活者，远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化；亚急性重型肝炎（肝衰竭）存活者多数转为慢性肝炎或肝炎后肝硬化；慢性重型肝炎（肝衰竭）病死率最高，可达80%以上，存活者病情可多次反复。
4.淤胆型肝炎 急性者预后较好，一般都能康复。慢性者预后较差，容易发展成胆汁性肝硬化。
5.对患者和携带者的管理 对于慢性乙肝患者、慢性HBV携带者及HBs Ag携带者，应注意避免其血液、月经、精液及皮肤黏膜伤口污染别人及其他物品。这些人除不能献血及从事有可能发生血液暴露的特殊职业外，在身体条件允许的情况下，可照常工作和学习，但要加强随访。
6.注射乙型肝炎疫苗 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。
7.切断传播途径 大力推广安全注射（包括针刺的针具），对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触人的血液、体液、分泌物、排泄物时，均应戴手套，严格防止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修足、穿刺和文身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。