第24章 肝硬化
肝硬化不是一个独立的疾病，而是各种慢性肝炎疾病的最后发展阶段。病理学上以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征，临床上主要表现为肝细胞功能障碍和门脉高压症。
【诊断要点】
1.临床表现 往往起病隐匿，病程进展缓慢，可潜伏3～5年或10年以上。临床上常分为肝硬化代偿期及失代偿期。
代偿期可有门静脉高压症或脾功能亢进表现，如食管静脉曲张、白细胞或血小板减少等，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血，肝功能储备一般属Child-Pugh A级。一般血清白蛋白≥35g/L，胆红素<35μmol/L，凝血酶原活动度≥60%。
失代偿期一旦出现腹水、肝性脑病及食管胃底曲张静脉破裂出血之一，即进入失代偿期，肝功能储备一般属Child-PughB级、C级。多有明显肝功能失代偿征象，如血清白蛋白<35g/L，A/G<1.0，胆红素>35μmol/L，凝血酶原活动度<60%。
（1）症状：可有乏力、食欲缺乏、腹胀、腹泻、消瘦、皮肤瘙痒、发热等症状。有些代偿期肝硬化患者可无明显症状。
（2）体征：可有肝病面容、黄疸、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张；肝早期多可触及增大，质硬、边钝，晚期因肝萎缩而触不到。可有不同程度脾增大；在肝硬化伴有腹水时，可出现脐疝及股疝。在酒精性肝硬化患者可见腮腺肿大及Dupuytren挛缩，原发性胆汁性胆管炎患者可出现黄色瘤。
（3）其他系统的表现：内分泌系统紊乱的表现：因雌激素增多、雄激素减少，男性患者有性欲减退、睾丸萎缩、乳房发育和女士阴毛分布等；在女性可表现为月经失调、闭经、不孕等。易发生肝源性糖尿病，与原发性糖尿病不易区别。甲状腺激素异常可表现为总T4升高、游离T4正常或升高，而总T3和游离T3降低，TSH正常或升高。可有肾上腺皮质激素增多，患者常有闭经、痤疮、多毛症、皮肤紫纹、满月脸等。
血液系统可出现贫血、白细胞和血小板减少及凝血机制障碍。
呼吸系统可出现肝肺综合征和门脉性肺动脉高压。
2.辅助检查
（1）生化学：血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素水平可反映肝细胞损伤情况，但与肝受损严重程度并不完全一致。碱性磷酸酶和γ谷氨酰转肽酶可反映肝内胆汁淤积的情况，在原发性胆汁性胆管炎中此两种酶有中度以上升高；酒精性肝硬化时，γ谷氨酰转肽酶升高明显。血清白蛋白可反映肝合成能力，肝硬化时血清白蛋白降低。在自身免疫性肝炎肝硬化时，可见γ球蛋白升高，在原发性胆汁性胆管炎时Ig M升高。胆碱酯酶可反映肝功能吃不饱，在肝硬化时可有下降明显。
（2）血液学：血常规检查可显示轻度贫血、白细胞、血小板降低提示脾功能亢进。凝血酶原时间与肝细胞受损程度有一定的关系。如明显延长，而且经注射维生素K仍不能纠正（凝血酶原活动度低于40%），常表示肝功能严重损害。
（3）影像学
①肝超声显像：肝硬化早期可有肝增大，而晚期则左叶增大，右叶缩小，尾叶增大也较常见；肝边缘弯钝，表面凹凸不平，呈锯齿状、波浪状或结节状；肝实质回声增强、不均匀或呈结节状。脾脏常增厚（>40mm）。门脉高压时，门静脉直径常>14mm，脾静脉直径常>10mm。
②计算机断层扫描（CT）：肝硬化时各叶比例失调，左叶外侧段和尾状叶增大常见。肝表面明显凹凸不整、边缘变钝，肝实质密度不均匀，可呈结节样。脾静脉及门静脉曲张，可见侧支循环形成，胃短静脉、胃冠状静脉及食管静脉曲张。对于发现肝占位病变CT优于超声显像。
③磁共振（MRI）：肝边缘波浪状或结节状改变，左叶外侧段和尾状叶增大常见，右叶及左肝内叶缩小，肝裂增宽，脾大。MRI对于鉴别肝占位病变能提供比CT更多的信息。
④上消化道内镜或钡剂X线造影：胃镜可直接观察到食管胃底静脉曲张的部位和程度，并可进行内镜下治疗如曲张静脉套扎术或硬化注射术。食管及胃钡剂造影可发现食管静脉及胃底静脉曲张征象；典型食管静脉曲张呈串珠样、蚯蚓样或虫蚀样充盈缺损，纵行黏膜皱襞增亮；胃底静脉曲张可见菊花样充盈缺损。
（3）肝活检组织病理学检查：是诊断代偿期肝硬化的金标准。除对肝组织切片进行光学显微镜下检查外，还可做各种化学特殊染色、免疫组化染色甚至原位杂交，有助于病因诊断。
3.并发症
（1）上消化道出血：为最常见的并发症。常引起出血性休克或诱发肝性脑病，每年静脉曲张引起的消化道出血发生率为5%～15%，首次出血死亡率为25%～30%。
（2）肝性脑病：是终末期肝病的常见并发症，初期为可逆性而反复发生，但重度肝性脑病是失代偿期肝硬化的重要死亡原因。
（3）自发性腹膜炎和其他感染：自发性腹膜炎是因肠道细菌易位进入腹水所致的腹腔感染，多为单一革兰阴性需氧菌感染。可有发热、腹痛，有或无压痛及反跳痛。腹水常规显示白细胞数>0.5×109/L，中性粒细胞>0.50，即250/mm3（0.25×109/L）。另外，失代偿期肝硬化患者也常并发呼吸道、泌尿系、肠道及胆道的细菌感染。
（4）肝肾综合征：是继发于严重肝功能障碍基础上的功能性肾衰竭，多发生在大量腹水的患者，其主要发生机制为由于全身内脏动脉扩张所致的肾动脉收缩。其临床表现为血肌酐升高，可有尿量减少但无明显尿蛋白，超声显像亦无肾实质萎缩或尿路梗阻的表现。
（5）原发性肝癌：乙型肝炎或丙型肝炎肝硬化患者中每年有3%～5%发生肝癌。
4.鉴别诊断
（1）肝大时需与慢性肝炎、原发性肝癌、肝棘球蚴病、华支睾吸虫病、慢性白血病、肝豆状核变性等鉴别。
（2）腹水时需与心功能不全、慢性肾小球肾炎、结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、腹腔内肿瘤和巨大卵巢囊肿等鉴别。
（3）脾大应与疟疾、慢性白血病、血吸虫病等鉴别。
（4）出现并发症时的鉴别包括急性上消化道出血和消化性溃疡、糜烂出血性胃炎、胃癌并发出血相鉴别；肝性脑病与低血糖、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒等鉴别；肝肾综合征和慢性肾小球肾炎、急性肾小管坏死等鉴别。
【治疗要点】
1.病因治疗 在肝硬化早期，去除致病因素可减轻或逆转肝硬化。在乙型肝炎肝硬化患者，可根据患者病情和意愿选择干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等进行有效的个体化抗病毒治疗，但需注意在失代偿期肝硬化患者应禁用干扰素。
对于酒精性肝硬化患者，戒酒是治疗的关键所在。对于肝豆状核变性患者应进行规范的驱铜治疗（主要药物为青霉胺、锌制剂）。对于血色病患者需采用放血疗法以减少体内铁负荷。有血吸虫病患者应予抗血吸虫治疗。
2.一般支持疗法
（1）休息：代偿期肝硬化可适当工作或劳动，但应注意劳逸结合，以不感疲劳为度。失代偿期应以休息为主。
（2）饮食：原则是高热量、足够蛋白质、高维生素和低盐饮食。蛋白质以每日每千克体重1～1.5g为宜，可进食瘦肉、鱼肉、鸡肉等优质蛋白。对于有肝性脑病前驱症状者应限制蛋白摄入。有食管胃底静脉曲张应避免坚硬粗糙的食物。严禁饮酒。肝硬化患者应低盐饮食，尤其腹水患者应限钠。
3.并发症的治疗(https://www.daowen.com)
（1）肝硬化腹水的治疗
①针对病因的治疗：如心力衰竭引起的腹水，应强心利尿治疗；结核性腹膜炎的腹水应采取有效的抗结核治疗；因肾衰竭所致的腹水，应改善肾功能，配合利尿治疗；癌性腹水，应积极治疗原发肿瘤，同时配合利尿治疗。
②限制钠盐摄入：腹水的患者盐限制在每天88mmol（2000mg）。门脉高压性腹水患者的体重改变与机体的钠平衡直接相关，要使患者体重下降和腹水减少，重要的是限钠而不是限水。
③限水：大多数不必限水。只有当血钠低于120～125mmol/L时才需要限水。
④口服利尿药：常规的口服利尿药治疗从每天早晨服1次螺内酯和呋塞米开始。起始剂量为螺内酯100mg和呋塞米40mg。因为螺内酯的半衰期较长，并能导致高钾血症，故一般不单独应用。
根据病情调整利尿药用量，如利尿效果或体重下降不明显，可每隔3～5天加量，两药应用比例为100mg∶40mg。最大剂量为400mg∶160mg。对于严重水肿的患者，每天的体重下降没有限制。当水肿缓解后，体重下降应控制在每天0.5kg。
⑤张力性腹水的治疗：一次大量放腹水可以迅速缓解张力性腹水。对限盐和利尿药治疗效果不佳的患者，大量放腹水（>5L）的同时应静脉补充白蛋白（每多放1L腹水补充8g白蛋白）治疗是安全的。单次大量放腹水后仍应继续限钠和利尿治疗。
⑥难治性腹水的治疗：利尿治疗无效表现为：应用利尿药出现体重降低很少或无降低，同时尿钠的排出量每日<78mmol；患者利尿药导致有临床意义的并发症，如肝性脑病、血清肌酐>176.8μmol/L、血钠<120mmol/L或血清钾>6.0mmol/L。顽固性腹水的定义：对限制钠的摄入和大量利尿药（螺内酯每日400mg，呋塞米每日160mg）治疗无效的腹水，或者治疗性腹腔穿刺术放腹水后很快复发者。
系列放腹水治疗可以有效地控制腹水。即使对无尿钠排出的患者，每2周进行1次放腹水治疗仍然有效。对无尿钠排泄的患者，一次放6L就相当于抽出10天的潴留钠。有尿钠排出的患者，放腹水间隔应相应延长。
对于上述治疗仍难以控制的腹水，可试用腹水超滤浓缩腹腔回输治疗、腹腔静脉分流术或经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）。
（2）自发性腹膜炎的治疗：除一般支持治疗外，强调早期、足量应用抗菌药物。细菌培养阳性者参考药敏试验给药，如细菌培养阴性，则应按最常见的致病菌（即大肠埃希菌或肺炎克雷伯杆菌）选用静脉滴注头孢类抗生素，如头孢噻肟、头孢哌酮或头孢他啶等，用药时间不少于2周。预防自发性腹膜炎则常用左氧氟沙星每日400mg，消化道大出血者用7天。长期用药只限于曾患自发性细菌腹膜炎而预防再发者。
（3）肝肾综合征的治疗：1型肝肾综合征发展迅速，在没有有效治疗的情况下，病死率几乎为100%，平均生存时间不到2周。2型肝肾综合征发病相对缓慢，病情比较平稳，平均生存时间在6个月左右。肝肾综合征一经诊断，应给予扩充血浆容量，同时采用血管收缩药以收缩内脏血管、增加肾灌注。
①药物治疗：主要通过静脉输注白蛋白来扩充血容量，国际腹水研究小组推荐剂量为1g/kg（第1天），以后为每日20～50g。血管收缩药主要包括三类：垂体后叶素类似物（特利加压素）、生长抑素类似物（奥曲肽）及α肾上腺素受体激动药（米多君、去甲肾上腺素）。目前文献报道应用最多的是特利加压素，用法为每4小时0.5mg，2～3日后逐渐增加至每4小时1mg，最大剂量每4小时2mg。奥曲肽为每日100μg，必要时增至200μg。
②透析治疗：包括持续血液过滤、间歇血液透析和分子吸附再循环系统等，由于不良反应较多（低血压、凝血异常、消化道出血等）通常不作为独立的治疗手段。对有肝移植适应证，而对药物治疗效果不佳的患者，透析可作为过渡治疗。
③肝移植：是治疗肺肾综合征最有效的手段，但在肝移植之前应尽量恢复肾功能。
（4）肝性脑病的治疗
①去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等。
②限制蛋白饮食。
③应用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，调节微生态，减少肠源性毒素吸收。
④视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选用精氨酸、门冬氨酸-鸟氨酸等降氨药物。
⑤对慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭可酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸与精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡。
⑥对Ⅲ度以上的肝性脑病建议气管插管。
⑦抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮
类镇静药，但不推荐预防用药。
⑧人工肝支持治疗。
【处方】
处方1
螺内酯100mg，口服，每日1次
呋塞米40mg，口服，每日1次
处方2 （合并感染）
处方3
处方4 合并大出血时
【注意事项】
肝硬化的预后取决于病因、肝功能代偿程度及有无并发症。对于酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎肝硬化或乙型肝炎肝硬化等，如能及时确诊并给予积极的病因治疗，病变可趋静止甚至部分逆转。Child-Pugh分级和MELD评分有助于判断预后。失代偿期肝硬化患者的常见死亡原因包括：肝性脑病、上消化道大出血、继发感染和肝肾综合征等。
（孔郁）