自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种以不同程度的血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性为主要临床特征的肝疾病，主要表现为慢性肝炎，但亦可以急性肝炎甚至急性肝衰竭起病。该病最初描述于20世纪50年代初，曾被称为狼疮样肝炎、慢性活动性自身免疫性肝炎、自身免疫性活动性肝炎等，1994年国际胃肠病学大会上被正式定名为“自身免疫性肝炎”。
【诊断要点】
1.临床表现 自身免疫性肝炎起病方式多样，约半数患者隐匿起病，可无任何临床症状，仅在常规体检或因其他原因就诊时发现肝功能异常。对于有症状的患者，其临床表现也无特异性，最常见的症状是乏力和肌肉酸痛，其他表现包括食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、皮肤瘙痒、皮疹、发热及不同程度的黄疸等。大约30%的患者就诊时已经进展至肝硬化，8%的患者表现为呕血和（或）黑粪。此外，AIH亦可呈急性肝炎起病、甚至表现为急性肝衰竭。
AIH可有肝外表现，包括如下内容。①关节疼痛，多为对称性、游走性、反复发作，但多无畸形。②皮肤损害：皮疹、皮下淤血、毛细血管炎。③血液系统改变：轻度贫血、白细胞和血小板减少、嗜酸性细胞增多。④肺部病变：可有胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化、纤维性肺泡炎、肺动脉高压症。⑤肾病变：肾小球肾炎、肾小管酸中毒。肾小球内可有免疫复合物沉积。⑥内分泌失调：可出现类似Cushing病的症候群、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、黏液性水肿或甲状腺功能亢进、糖尿病。⑦合并有其他风湿病。少数患者伴有溃疡性结肠炎。
体格检查可无异常发现，部分患者有肝大、脾大、黄疸及肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的体征。
2.实验室检查 肝功能异常主要表现为血清转氨酶（ALT，AST）明显升高，可达正常值上限10倍以上。胆红素也可有不同程度升高，但碱性磷酸酶、γ谷氨酰转肽酶多正常或仅轻度升高。比较有特征的生化改变是血清球蛋白、γ球蛋白或免疫球蛋白G明显增高。
血清自身抗体是AIH的重要特征之一，有助于AIH的诊断和分型。但尚未发现任何自身抗体具有明确的致病性，自身抗体的滴度与AIH的肝炎症程度之间也无明显的相关性。70%以上患者抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）和（或）抗平滑肌抗体（smooth muscle antihodies，SMA）阳性，少数患者抗肝肾微粒体抗体（antibodies to liver/kidney microsome type 1，抗-LKM1）、抗肝细胞胞质抗原1型抗体（antibodies to liver-specific cytosol antigen type 1，抗-LC1）、抗可溶性肝抗原抗体/肝胰抗原抗体（antibodies to s1uble 1iverantigen/liver pancreas，抗-SLA/LP）、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（antibodies to asialoglycoprotein receptor，抗-ASGPR）、抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）阳性。约10%的患者血清全部自身抗体均阴性。
3.病理学 AIH在病理学主要表现为界面性肝炎（以前称为碎屑样坏死），中至重度的淋巴细胞、特别是浆细胞浸润，伴或不伴小叶性肝炎，有些肝细胞呈玫瑰花结样排列，但无明显的胆管损伤、肉芽肿、铁沉积、铜沉积或提示其他病因的组织学变化。汇管区浆细胞浸润是该病的特征但并非诊断所必需；界面性肝炎伴或不伴小叶性肝炎是诊断AIH的必要条件，但界面性肝炎也可见于急慢性病毒性肝炎和药物性肝损害，因此需结合临床和其他实验室检查进行鉴别。
4.临床分型 根据血清自身抗体可将AIH分为3型，亦有学者认为3型和1型的临床表现相似故应归为1型（表25-1）。
表25-1 自身免疫性肝炎临床分型
5.诊断标准 1999年国际自身免疫性肝炎工作组（international AIH group，IAIHG）发表了新修订的AIH诊断评分系统（表25-2）。
表25-2 AIH诊断评分系统
（续表）
这一诊断评分系统主要根据临床表现、生化和免疫学检查、组织学检查及对治疗的应答等权重进行计分，治疗前计分超过15分或治疗后超过17分者可确诊为AIH，计分在10～15分疑诊为AIH。其诊断AIH的敏感性达97%～100%，鉴别慢性丙型肝炎的特异性也达到66%～100%。该评分系统对统一诊断和开展国际临床研究交流很有帮助，但因其过分繁杂而不便于临床广泛应用。为此，2008年IAIHG提出了简化的AIH评分系统，它仅包括自身抗体、免疫球蛋白、组织学表现及除外病毒性肝炎4个项目（见下表25-3）。其计分≥6时诊断AIH的特异性为97%，敏感性为88%；计分≥7时诊断AIH的特异性为99%，敏感性为81%。
表25-3 简化的AIH评分系统
回顾性病例分析研究认为，使用原有的评分系统能够提高临床特征较少或不典型的AIH的诊断率，而简化的评分系统则能够更好地对具有自身免疫现象的其他疾病进行排除诊断，因而二者各有所长。
6.鉴别诊断
（1）原发性胆汁性胆管炎（PBC）：女性多见；年龄集中在30-70岁，儿童罕见；临床表现主要表现为乏力、皮肤瘙痒；血清转氨酶轻度升高，而ALP及GGT升高明显；免疫球蛋白以Ig M升高为主；组织学特征性改变为小叶间胆管非化脓性炎症、淋巴细胞聚集及非干酪样肉芽肿形成；最具诊断意义的免疫学检查是血清AMA-M2阳性。
（2）药物性肝炎：药物性肝炎多有明确的用药史，停药后多数患者的肝功能试验很快恢复正常。但有些药物可导致自身免疫性肝炎样的肝损伤，包括血清球蛋白升高、免疫球蛋白升高甚至自身抗体阳性，临床上不易与AIH鉴别。有明确的用药史、典型组织病理学特点和特征性的临床演变过程有助于二者的区别。对于困难病例需要进行长期临床、生化甚至病理学随访才能作出明确诊断。
（3）病毒性肝炎：虽然在多数情况下，病毒性肝炎与AIH比较容易区别，但是当病毒感染与自身免疫现象共存时，则鉴别有一定难度。两者的鉴别要点包括：①在急性病毒感染时，自身抗体的出现常常是短暂的，随病情恢复而消失；慢性感染时，有20%～40%的患者多种自身抗体持续阳性，但多数情况下其自身抗体滴度相对较低。②病毒性肝炎诱导的自身免疫反应，抗核抗体和抗平滑肌抗体两者极少同时出现，且很少有p ANCA及抗肝胞质抗原抗体阳性，而在AIH中抗核抗体和抗平滑肌抗体通常滴度较高且通常共同出现。③病毒性肝炎伴发自身免疫反应以男性多见，而AIH患者以女性多见。④病毒水平检测是确诊病毒感染的最可靠证据。
【治疗要点】
1.治疗指征 血清AST长期升高超过正常值上限10倍以上或血清AST值在正常值上限5倍以上伴γ球蛋白水平在正常值2倍以上者，6个月内的病死率可达40%；组织学上出现桥接坏死或多腺泡塌陷者，5年病死率达45%。因此，对有以上表现者应当给予积极治疗，目前已有多项随机对照试验证实激素治疗可改善严重AIH患者的症状、实验室指标、组织学及生存率。见表25-4。
表25-4 自身免疫性肝炎治疗的适应证(https://www.daowen.com)
2.治疗方案 单用泼尼松疗法适合用于年轻女性已妊娠或准备妊娠者、恶性肿瘤患者、白细胞明显减少者、硫嘌呤甲基转移酶缺陷者。泼尼松与硫唑嘌呤联合疗法适合用于绝经后妇女、肥胖、痤疮、情绪不稳定、糖尿病、不稳定性高血压、骨质疏松症患者（表25-5）。
表25-5 美国肝病学会2002年推荐的成年人AIH初始治疗方案
3.治疗终点及对策 成年人AIH应持续治疗至完全缓解、治疗失败、不完全应答或发生药物毒性等终点（见下表25-6）。90%的患者开始治疗2周内血清转氨酶、胆红素和γ球蛋白水平即有改善，65%的患者在治疗后18个月内达到完全缓解，80%的患者在治疗3年内达到完全缓解。转氨酶及γ球蛋白恢复正常的患者中有55%仍有界面性肝炎，这些患者停用后不可避免地出现复发。因此，对于治疗中临床及实验室指标达到缓解的患者，建议在停药前行肝穿刺病理学检查以确认是否组织学恢复正常。
表25-6 初始治疗的终点及对策
4.复发后的治疗 复发是指经治疗达到完全缓解停药后，转氨酶水平高于正常上限3倍以上、γ球蛋白>2g/dl，肝活检再次出现界面性肝炎者。20%～100%的患者停药后复发，复发率取决于停药前的病理学改变。最理想的治疗终点是组织学恢复正常，因为达到组织学完全缓解的患者复发率仅为20%。
对第1次复发者可重新选用初治方案，但对第2次复发者则需调整治疗方案。有2种方案可供选择。①最低剂量泼尼松长期维持治疗：一般在采用泼尼松诱导缓解后每月减量2.5mg，直至症状缓解并使转氨酶控制在正常值5倍以下的最低剂量（多数患者的最低平均剂量为每日7.5mg）。对于泼尼松、硫唑嘌呤联合用药者，首先将泼尼松逐渐减量至能够维持生化水平稳定的最低剂量，然后停用硫唑嘌呤同时调整泼尼松剂量以保持病情稳定。②单用硫唑嘌呤的长期维持治疗：此法最早用于泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的患者，病情缓解后硫唑嘌呤加量至2mg/（kg·d），然后泼尼松每月减量2.5mg直到完全停用。对于单用泼尼松的患者，可以加用硫唑嘌呤2mg/（kg·d），然后泼尼松每月减量2.5mg至停药。目前尚无两种治疗方案的比较研究，因此，无法判断哪种方法疗效更好。回顾性的研究表明，维持治疗不需要终身使用，完全停药后5年的持续缓解率为13%。因此对于所有接受治疗的患者均可根据病情变化选择合适的停药时机。
5.其他治疗药物 虽然单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗是目前AIH的标准治疗方案，但并非所有人都对激素治疗产生应答；且即使激素治疗有效，尚需考虑药物不良反应对患者造成的影响。如无效或出现药物不耐受，可考虑试用环孢素、他克莫司、环磷酰胺、巯嘌呤、麦考酚酯等药物，它们在一些小型临床试验研究中显示有一定效果。
（1）环孢素：常规剂量为5～6mg/（kg·d），其作为补救治疗方法曾成功应用于标准化治疗失败的成年人AIH患者。同时有研究显示，先用环孢素作为一线药物，继之应用糖皮质激素和硫唑嘌呤方案，对儿童AIH有效。
（2）他克莫司：常规剂量为4mg，每日2次。在几项小型试验中应用于常规治疗无效的AIH患者，结果提示可改善患者的生化指标及组织学炎症活动指数。
（3）麦考酚酯：3个小型临床研究提示，其可以在标准治疗中替代硫唑嘌呤，但必须与泼尼松联合应用。其优点是不受患者体内硫代嘌呤甲基转移酶活性的影响。
（4）布地奈德：是第二代类固醇皮质激素，口服后90%的药物在肝内首关代谢，在肝内被清除前可以高浓度作用于淋巴细胞，因而可减轻或避免激素的全身不良反应。在严重的AIH及糖皮质激素依赖的患者中被证实无效，但初步研究认为该药对轻型AIH患者可能有应用价值。
（5）巯嘌呤：最初给药剂量为每日50mg，后逐渐增至15mg/（kg·d）。可用于硫唑嘌呤治疗失败的补救治疗。
（6）熊去氧胆酸：已被证实在严重AIH患者辅助治疗中无效，但可改善实验室指标，故可能对轻微炎症活动的患者治疗有一定价值。
6.肝移植
【处方】
处方1 激素
泼尼松每日60mg，口服
或泼尼松每日30mg加硫唑嘌呤每日150mg，口服，至少1个月；临床症状改善时每月泼尼松减量10mg，硫唑嘌呤减量50mg，直至维持病情处于缓解状态的最低量
处方2 熊去氧胆酸10～15mg/（kg·d），口服，每日3次
处方3 环孢素，常规剂量为5～6mg/（kg·d），口服
处方4 他克莫司，常规剂量为4mg，口服，每日2次
处方5 巯嘌呤，最初给药剂量为每日50mg，口服，逐渐增至15mg/（kg·d）
【注意事项】
肝移植是治疗终末期自身免疫性肝炎肝硬化的有效方法，患者移植后5年存活率为80%～90%，10年存活率为75%，多数患者于肝移植后1年内自身抗体转阴，高γ球蛋白血症缓解。有报道称肝移植术后5年AIH的复发率为17%，但通过调整免疫抑制药可有效控制病情。