原发性胆汁性胆管炎
原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，其病因未明，但可能和遗传因素免疫异常有关。病理上表现为进行性非化脓性破坏性胆管炎，最终导致肝硬化和门脉高压症。中年女性多见，最常见的症状为乏力和皮肤瘙痒，早期可无临床症状，血清抗线粒体抗体（AMA）阳性对该病诊断具有特异性，早期及时确诊后给予熊去氧胆酸（UDCA）治疗可延缓疾病的进展，终末期患者适合肝移植治疗。
【诊断要点】
1.临床表现 本病主要发生于女性（占90%），男性病例仅占10%。可发生于任何年龄，但尚无儿童病例的报道，多数发病年龄为50岁。初次确诊时，30%～40%的患者无明显症状（表25-7），主要是在接受常规检查时发现血清碱性磷酸酶升高等生化指标异常，进而检测AMA或肝穿组织学检查而明确诊断。最常见的症状是乏力和皮肤瘙痒。乏力症状无特异性，其发生机制可能和中枢神经系统递质传递异常及促肾上腺皮质激素释放反应异常有关；乏力通常较顽固，一般不会自发缓解。瘙痒为PBC相对特异的症状，发生机制与内源性阿片类物质积聚及中枢的阿片受体活性上调有关，有昼夜规律，一般夜晚更剧，可严重影响患者的生活质量。瘙痒可发生于疾病早期或疾病的任何阶段，有时随着疾病进展，瘙痒反而减轻。部分患者可发生右上腹不适等腹痛症状。早期患者并无黄疸，明显黄疸往往是PBC患者较晚期的表现。疾病后期，可发生肝硬化和门脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等。体格检查可发现有皮肤色素沉着、肝脾大、黄色瘤等表现。
表25-7 PBC的临床表现
2.并发症和合并疾病 本病的特殊并发症与胆汁淤积有关，主要包括骨质疏松、脂溶性维生素缺乏、高脂血症、脂肪泻等。
PBC可合并其他自身免疫疾病。PBC合并干燥综合征的比例为20%～75%，平均30%左右，部分患者口唇小唾液腺活检病理检查存在干燥综合征的组织学变化。约10%的PBC患者伴关节炎，常为双侧大小关节慢性疼痛，类风湿因子可阳性。10%存在硬皮病或CREST综合征即钙质沉着、雷诺现象、食管功能失常、指（趾）硬皮病和毛细血管扩张综合征中任何一种表现。少数患者可检测到抗甲状腺抗体，但临床上不一定有淋巴细胞性甲状腺炎或甲状腺功能亢进症。半数伴有累及近曲或远曲小管的肾小管性酸中毒，但一般无临床意义。偶合并炎症性肠病和肺间质纤维化。有报道PBC女性乳腺癌的发病率增加，男性4期PBC患者原发性肝癌的发病率增加。
3.辅助检查
（1）实验室检查：该病最突出的生化异常为血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高，而丙氨酸氨基转移酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（AST）通常为正常或轻至中度升高。血清胆红素水平在PBC早期正常，随着疾病进展，血清胆红素（主要是直接胆红素）水平可逐步升高。血清胆汁酸水平升高，反映胆汁淤积的敏感性高于血清胆红素。患者的胆固醇和三酰甘油水平通常升高，早期，高密度脂蛋白胆固醇常明显升高，但随着疾病进展，脂蛋白水平降低。血清凝血酶原时间延长提示维生素K缺乏或者已经进展至疾病晚期。
90%～95%的病例血清AMA阳性，为本病最突出的免疫学指标异常，也是最重要的诊断手段，其中M2亚型与PBC最为相关，诊断PBC的特异性最高。
（2）影像学检查：主要应用超声检查除外肝外胆道梗阻，只有当患者血清AMA阴性、短期内血清胆红素明显升高或者超声检查结果可疑时，才可能需要ERCP或MRCP等影像技术进一步检查。
（3）病理学检查：根据2000年美国肝病研究协会（AASLD）PBC的诊疗指南，如果患者AMA高滴度阳性（≥1∶40），并存在典型的胆汁淤积症状及生化异常，不需要肝活检病理学检查，即可作出PBC的诊断。所以，目前肝活检主要是为了进行组织学分期，或者用于协助诊断血清AMA阴性的PBC或其他诊断不明确的患者。
4.病理分期 PBC的组织学分为4期，但组织学分期在肝内的分布并不均一，有时一处肝活检可同时有多个组织学分期的表现，通常按最高的组织学分期进行诊断。主要的病理学特征是慢性非化脓性破坏性胆管炎。
第1期（胆管炎期）：汇管区炎症，淋巴细胞及浆细胞等浸润，导致直径100μm以下的间隔胆管和叶间胆管破坏，胆管周围可见上皮样细胞肉芽肿。
第2期（胆管增生期）：炎症从汇管区扩展到肝实质内，形成所谓界面性肝炎或碎屑样坏死，可见胆管破坏和小胆管增生。
第3期（纤维化期）：主要特征为间隔或桥接纤维化，胆管减少更为常见（小叶间胆管减少>50%），但尚无结节再生。
第4期（肝硬化期）：出现纤维化间隔和再生结节。
5.诊断及鉴别诊断 中年女性出现不明原因的乏力、瘙痒、肝和（或）脾大，血清ALP及Ig M升高，应考虑本病可能。血清AMA阳性为本病最突出的免疫学指标异常，也是最重要的诊断手段，肝穿刺病理检查可进一步明确诊断和病理分期。一些患者具有PBC典型的临床、生化及组织学特征，但血清AMA阴性，称为AMA阴性的PBC，也有学者称为“免疫性胆管炎”或“自身免疫性胆管炎”。PBC的鉴别诊断主要包括其他任何病因所致的肝内或肝外胆汁淤积，要除外药物性肝损害或病毒性肝炎所致的淤胆型肝炎、原发性硬化性胆管炎，由胆管结石、狭窄或肿瘤引起的肝外胆道梗阻、自身免疫性肝炎、其他可以引起肝内胆汁淤积的少见病因包括结节病、肝淀粉样变性、特发性成年人胆管缺乏症等。
【治疗要点】
1.原发病的治疗 UDCA是目前唯一被美国FDA批准用于治疗PBC的药物，其作用机制主要包括拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用；促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收；抑制细胞凋亡、抑制炎症和抗氧化作用；免疫调节作用。熊去氧胆酸不良反应轻微，少数患者可发生腹泻，多在减少剂量后消失。严重病例，该药可使肝功能损害加剧，所以，失代偿PBC应用熊去氧胆酸时需要加强对病情的监测。
糖皮质激素对PBC疗效有限，且具有诱发或加重骨质疏松等不良反应，目前已不用于PBC的常规治疗；其他免疫抑制剂包括秋水仙碱、甲氨蝶呤、青霉胺等无显著疗效，并且有许多不良反应，一般不再用于PBC的治疗。
2.对症处理
（1）瘙痒：治疗瘙痒的措施主要旨在消除体内潴留的胆汁酸和拮抗阿片受体的活性。
①考来烯胺：是控制瘙痒最有效的药物，胆囊功能良好的患者应在早餐前后服用，因为一夜空腹后胆囊内储存的胆汁最多，此时服药结合的胆汁也最多，须服用一段时间后方可显效。剂量因人而异，一般从每日4g开始，可渐加量至每日16g，根据瘙痒减轻和不良反应（腹胀、腹泻、便秘）的情况而予以调整。考来烯胺也可结合其他药物但影响吸收，所以，应和其他药物包括UDCA等间隔2小时以上服用。(https://www.daowen.com)
②苯巴比妥：2～4mg/（kg·d），对某些患者可控制瘙痒，个别患者应用更小的剂量也有效，可睡前一次服用。
③利福平：具有酶诱导作用，剂量每次150mg，每日2～3次，对部分患者控制瘙痒有效，开始治疗后1个月内显效。不良反应包括间接胆红素升高、药物性肝损害等。
④阿片拮抗药：纳洛酮、纳曲酮等阿片受体拮抗药可缓解患者的瘙痒症状，但对其长期应用的疗效和安全性需进一步研究。
⑤其他：紫外线光疗、血浆置换等均有缓解瘙痒之效。肝移植为根本性治疗措施。
（2）骨质疏松：根据年龄，所有患者每日接受1000～1200mg元素钙，以及每日至少400～800U维生素D，应将血清25-羟维生素D升至25～30ng/ml以上，以纠正维生素D缺乏，对于吸收不良的患者需给予更大剂量的钙剂和维生素D。其他治疗和防治骨质疏松的药物主要包括双膦酸盐、降钙素等。
（3）脂溶性维生素缺乏：对于本病时有维生素A、维生素D或维生素E缺乏，应根据病情和实验室检查，及时予以补充。但在维生素E缺乏性神经性病变时，即使胃肠外补充维生素E，也不一定能使病变逆转。
3.肝移植 对于PBC终末期患者，肝移植是唯一有效的治疗手段，指征主要包括患者发生了难治的严重瘙痒、乏力等症状，或者终末期肝病导致严重营养不良或骨质疏松、顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎、复发难治的静脉曲张出血、肝性脑病、肝肺综合征、肝肾综合征、发生了小肝癌（直径<5cm，数目<3个），或者生化指标：血清胆红素>150μmol/L或血清白蛋白<25g/L。PBC患者肝移植后的生活质量显著改善，5年生存率一般为80%～90%。肝移植后少数患者可有PBC复发，但一般进展缓慢，不会造成严重后果，极少数患者可发生肝衰竭。UDCA治疗复发的PBC有一定疗效。
【处方】
处方1 熊去氧胆酸13～15mg/（kg·d），口服，1次或分次口服
处方2 伴皮肤瘙痒
考来烯胺每日4～16g，分3次口服
或苯巴比妥，2～4mg/（kg·d），睡前口服
或利福平，150mg，每日2～3次
处方3 伴骨质疏松
迪巧咀嚼片 2片，口服，每日1次
或复方碳酸钙颗粒（力相助）1袋，每日2～3次
或阿仑膦酸钠维D3片（福美加）1片，每周1次
处方4 脂溶性维生素缺乏
【注意事项】
近年来，由于更多PBC患者在疾病早期即得以诊断，并应用UDCA治疗，患者的预后已有显著改善。
估计确诊后的总体中位数生存期10～15年，无症状患者的中位数生存期为16年，而有症状患者的中位数生存期仅为7.5年。提示预后不良的指标包括高龄、总胆红素升高、肝合成功能减退及组织学分期晚期及发生了门脉高压的并发症。
用于预测PBC预后的Mayo模型的应用最为普遍，该模型的指标包括年龄、血清总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间和水肿情况，PBC肝移植的最佳时机为Mayo模型危险计分为7.8左右。Mayo模型主要用于对PBC群体的生存率预测及评价临床试验的疗效，但对于PBC个体预后的预测价值有限，难以预测患者的远期生存率，尤其是难以精确预测早期患者的远期生存率。