第35章 胰腺癌
或被压所致。黄疸为进行性，虽可以有轻微波动，但不可能完全消退。黄疸的暂时减轻，在早期与壶腹周围的炎症消退有关，晚期则由于侵入胆总管下端的肿瘤溃烂腐脱，壶腹肿瘤所产生的黄疸比较容易出现波动。胰体尾癌在波及胰头时才出现黄疸。有些胰腺癌患者晚期出现黄疸是由于肝转移所致。约1/4的患者合并顽固性的皮肤瘙痒，往往为进行性。
（3）消化道症状：最多见的为食欲缺乏，其次有恶心、呕吐，可有腹泻或便秘甚至黑粪，腹泻常常为脂肪泻。食欲缺乏和胆总管下端及胰腺导管被肿瘤阻塞，胆汁和胰液不能进入十二指肠有关。胰腺的梗阻性慢性胰腺炎导致胰腺外分泌功能不良，也必然会影响食欲。少数患者出现梗阻性呕吐。约10%患者有严重便秘。由于胰腺外分泌功能不良而致腹泻：脂肪泻为晚期的表现，但较罕见。胰腺癌也可发生上消化道出血，表现为呕血、黑粪。脾静脉或门静脉因肿瘤侵犯而栓塞，继发门静脉高压症，也偶见食管胃底静脉曲张破裂大出血。
（4）消瘦、乏力：胰腺癌和其他癌不同，常在初期即有消瘦、乏力。
（5）腹部包块：由于胰腺深在后腹部，故体检难摸到，腹部包块系癌肿本身发展的结果，位于病变所在处，如已摸到肿块，多属进行期或晚期。慢性胰腺炎也可摸到包块，与胰腺癌不易鉴别。
（6）其他：此外，患者可出现胰源性糖尿病或者长期患糖尿病的患者近来病情加重；晚期胰腺癌患者出现游走性血栓性静脉炎或动脉血栓形成；部分患者尚可有小关节红、肿、痛、热、关节周围皮下脂肪坏死及原因不明的睾丸痛等；部分胰腺癌患者可表现焦虑、急躁、抑郁、个性改变等精神症状；晚期可出现腹水，多为癌的腹膜浸润、扩散所致。
2.影像学检查
（1）超声检查：腹部超声是胰腺癌普查和诊断的首选方法。其特点是操作简便、无损伤、无放射性可多轴面观察，并能较好地显示胰腺内部结构、胆道有无梗阻及梗阻部位。超声的局限性是视野小，容易受胃、肠道内气体以及体型的影响。同时还应强调，超声受检查医生的水平、经验、观念及所用设备的影响较大，有一定的主观性，必要时要结合增强CT和磁共振（MRI）及化验检查等综合考虑。
（2）CT/CTA：是诊断胰腺疾病的常用影像技术。不同CT扫描技术的侧重点各异：①上腹部平扫及增强扫描可显示较大的胰腺肿瘤和肝、胰腺旁淋巴结；②中腹部薄层动态增强/ 胰腺薄层动态增强（扫描层厚度≤3mm）是诊断胰腺病变的最佳CT 技术；③多平面重建（MPR）是显示胰腺肿块毗邻关系的最佳技术；④CT 血管造影（CTA）是显示胰腺相关血管病变的理想技术。
（3）MRI/MRCP/MRA：是诊断胰腺疾病的常用影像技术。①常规上腹部平扫及增强扫描：主要用于显示较大的胰腺肿瘤和肝、胰腺旁淋巴结；②中腹部薄层动态增强/胰腺薄层动态增强：是显示胰腺肿瘤的最佳MRI 技术，在显示合并的水肿性胰腺炎方面优于CT；③MRCP：与中腹部MRI薄层动态增强联合应用，诊断价值更高。
（4）ERCP：可以发现胰管狭窄、梗阻或充盈缺损等异常。
（5）PET/CT：主要价值在于辨别“胰腺占位”的代谢活性，另外在发现胰腺外转移方面也具有明显优势。
（6）EUS：可以判断胰腺病变与周围组织结构的关系，引导对病变采取穿刺活检、引流等诊治操作。
3.血液生化免疫学检查
（1）生化检查：早期无特异性血生化改变，肿瘤阻塞胆管可引起血胆红素升高，伴有谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等酶学改变。胰腺癌患者中有40%会出现血糖升高和糖耐量异常。
（2）血液肿瘤标志物检查：胰腺癌血清中糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）等肿瘤标志物可能升高。CA19-9对良性疾病和胰腺癌的鉴别、胰腺癌疗效的判断和预后评估均有帮助，不多CA19-9在胆道阻塞患者亦有升高，且胰腺癌早期常正常，不宜作为普查指标。胰腺癌患者CEA阳性率59%～77%，但是特异性不高，不能作为诊断指标，可用于胰腺癌术后及化疗患者的疗效观察及预后判断。其他糖类抗原（CA50）、胰癌胚抗原（POA）、糖类抗原242（CA242）在胰腺癌的辅助诊断和疗效检测中亦有一定价值。
4.穿刺病理学检查 在体表超声或超声内镜的引导下，对病变部位行穿刺活检，取得的标本做组织病理学或细胞学检查，可有助于确定胰腺癌的诊断。但针吸检查阴性，并不能完全否定恶性的诊断，还需结合影像、化验等检查来综合考虑，必要时可能需要重复穿刺。在此需要强调的是，准备接受手术治疗的患者，术前并不要求一定有恶性的活检证据，但是新辅助化疗前应有组织学诊断。
基于胰腺癌患者的发病特点，目前认为：40岁以上、无诱因腹痛、饱胀不适、食欲缺乏、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎或无家族遗传史的突发糖尿病，应视为胰腺癌的高危人群，就诊时应警惕胰腺癌的可能性。
5.胰腺癌的TNM定义及组织学分级（2010年，AJCC分期，第7版） 见表35-1。胰腺癌的分期见表35-2。
6.鉴别诊断 胰腺癌应与胃部疾病、黄疸型肝炎、胆石症、胆囊炎、原发性肝癌、急性胰腺炎、壶腹癌、胆囊癌等病进行鉴别。
表35-1 胰腺癌的TNM定义及组织学分级（2010年，AJCC分期，第7版）
（续表）
表35-2 胰腺癌的分期
【治疗要点】
1.治疗原则 对于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的胰腺癌患者，手术是首先治疗方法，切除原发肿瘤的同时可以解除胆道梗阻及消化道梗阻。胰腺癌切除时，79%～80%已有淋巴结转移，根治性胰十二指肠切除术后肝转移发生率为50%～70%，单行手术治疗局部复发率高达85%，结合化疗、放疗等综合治疗可降低局部复发率。Ⅳ期胰腺癌及一般情况较差的、不可切除的及复发性胰腺癌患者，则予放疗、化疗、支持治疗及最佳支持治疗。胰腺癌属于放射不敏感治疗，但由于局限晚期的病例约占40%，适于局部放疗，放疗后30%～50%可缓解疼痛，并在一定程度上抑制局部肿瘤进展。
（1）Ⅰ期胰腺癌：手术切除为首选治疗。一般建议术后化疗，同时放疗效果尚无定论。
（2）Ⅱ期胰腺癌：手术治疗同Ⅰ期。对于不能手术切除术的患者，按照Ⅲ期胰腺癌处理。
（3）Ⅲ期胰腺癌：不能手术切除，其治疗主要为同步放化疗。对于有黄疸或者胃肠梗阻的患者，可采用导管扩张术或手术缓解症状。
（4）Ⅳ期胰腺癌：此期胰腺癌有远处转移，主要治疗为化疗，也可采用同步放化疗或诱导化疗有效后放疗可缓解症状和改善患者生存期。对于有黄疸或者胃肠梗阻的患者，可采用导管扩张术或手术缓解症状。
2.外科手术治疗 早期手术切除是治疗胰腺癌的最有效措施，但出现症状后手术切除率在5%～22%。通过影像学检查，判断肿瘤可根治切除的标准是：无远处转移；无肠系膜上静脉-门静脉扭曲；腹腔干、肝动脉和肠系膜上动脉周围脂肪间隙清晰。对于术中发现无根治手术条件的患者，应做姑息性手术，以缓解症状并予活检取得病理学诊断证据。
3.放疗 放疗主要包括三维适形照射（3D CRT）、术中放疗、放射性核素内照射和放化疗。胰腺癌对放射治疗不敏感，但同步放化疗是局部晚期胰腺癌的主要治疗手段之一。以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物为基础的同步放化疗可以提高局部晚期胰腺癌的中位生存期，缓解疼痛症状，从而提高临床获益率，成为局部晚期胰腺癌的标准治疗手段。另外，对于胰腺癌术后T3或腹膜后淋巴结转移病例、局部残存或切缘不净者，术后同步放化疗可以弥补手术的不足。术前新辅助放化疗也是目前对临界切除病例的研究热点。关于治疗适应证选择以及合理的剂量模式与局控率的关系尚无明确共识，调强放疗（IMRT）技术、TOMO 及包括X 刀和伽马刀的立体定向放射治疗（SBRT）技术正越来越多地用于胰腺癌的治疗，局部控制率和生存率获得了改善和提高。
4.化疗及分子靶向治疗 全身化疗用于胰腺癌的术后辅助治疗及无法手术者的治疗，分子靶向药物为胰腺癌的治疗提供新的策略。术后辅助化疗可以防止或延缓肿瘤复发，提高术后长期生存率，推荐氟尿嘧啶类药物（包括替吉奥胶囊及氟尿嘧啶/四氢叶酸）或吉西他滨（GEM）单药治疗；对于体能状态良好的患者，可以考虑联合化疗。对于可能切除的胰腺癌患者，如体能状况良好，可以采用联合化疗方案或单药进行术前治疗，降期后再行手术切除。通过新辅助治疗不能手术切除者，即采用晚期胰腺癌的一线化疗方案。对于不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌，积极的化学治疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。
吉西他滨与分子靶向药物（如bevacizumab，cetuximab，erlotinib等）联合应用的疗效已经得到证实，可带来生存方面的有统计学意义的显著疗效，已经应用于一线治疗中。(https://www.daowen.com)
5.介入治疗 由于胰腺癌的供血多为乏血供和多支细小动脉供血等特征，介入治疗效果有限，推荐证据不足，可以采取超选择性供血动脉灌注化疗或栓塞做特殊治疗；对肝转移性病变可根据供血特征分别行供血动脉灌注化疗或化疗栓塞。
（1）适应证
①梗阻性黄疸（胆管引流术或内支架置入术）。
②不宜手术或者不愿意手术、接受其他方法治疗或术后复发的患者。
③控制疼痛、出血等疾病相关症状。
④灌注化疗作为特殊形式的新辅助化疗。
（2）禁忌证
①相对禁忌证：造影剂轻度过敏；KPS评分<70分或ECOG评分>2分；有出血和凝血功能障碍性疾病不能纠正及有出血倾向者；白细胞<4.4×109/L，血小板<80×109/L。
②绝对禁忌证：肝肾功能严重障碍，总胆红素>51μmol/L，ALT>120U/L；有明显出血倾向者，凝血酶原时间<40%或血小板<50×109/L；中等或大量腹腔积液、全身多处转移；全身情况衰竭者。
6.姑息治疗与营养支持 姑息治疗可以减轻临床症状和提高患者生活质量。癌痛者需根据WHO三阶梯镇痛的五大原则予以足量镇痛。对营养不良患者应首先对患者进行恶液质的诊断与分期：恶病质前期，即体重下降≤5%并存在厌食或糖耐量下降等；恶病质期，即6个月内体重下降>5%，或基础BMI<20者体重下降>2%，或有肌肉减少症>2%；难治期，即预计生存<3个月，PS评分低，对抗肿瘤治疗无反应的终末状态。在判定全身营养状况和患者胃肠道功能状况基础上制订营养治疗计划。生命体征不稳和多脏器衰竭者原则上不考虑系统性的营养治疗。糖皮质激素类药物和醋酸甲地孕酮能够增加食欲。酌情选用能够逆转恶病质异常代谢的代谢调节剂，目前使用的药物包括鱼油不饱和脂肪酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和沙利度胺等。
7.中医药治疗 中医药是胰腺癌综合治疗的组成之一，与西医药相比，并非着眼于直接杀灭癌细胞，而是注重于“扶正”调理。中医药有助于增强机体的抗癌能力，降低放、化疗的毒性，改善临床症状，提高患者生活质量，并有可能延长生存期，可以作为胰腺癌治疗的重要辅助手段。
【处方】
处方1 单药化疗
处方2 晚期胰腺癌
注：①厄洛替尼和尼妥珠单抗为分子靶向药物。②对于不能手术切除的患者，化疗的疗程为先用2个疗程，再进行疗效评估，如果效果好，则继续原方案化疗；疗效不佳，需换化疗方案。
处方3 用于疼痛的患者
用于轻中度疼痛
塞来昔布200mg，口服，每日2次
或布洛芬缓释片0.3g，口服，每日2次
处方4 用于重度疼痛的患者
硫酸吗啡（美施康定）10mg，口服，12小时1次
或盐酸羟考酮控释片（奥施康定）5mg，口服，12小时1次
或芬太尼透皮贴（多瑞吉）2.5mg，外贴，72小时1次
【注意事项】
1.放化疗过程中注意监测血常规及肝肾功能。吉西他滨与其他抗癌药配伍进行联合或者序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。
2.对于疼痛的患者处理应按照镇痛治疗原则用药。阿片类止痛药物使用时无封顶效应。
3.胰腺癌的随访对于临床上怀疑胰腺癌，尚难以与慢性胰腺炎、胰腺囊肿等疾病鉴别诊断时，应密切进行CT/MRI，PET-CT等影像学随访和CA19-9等血清肿瘤标志物检查；推荐随访的时间为每2～3个月1次。对于胰腺癌术后患者，术后第1年，每3个月随访1次；第2～3年，每3～6个月随访1次；之后每6个月1次进行全面检查，以便尽早发现肿瘤复发或转移。对于晚期或转移性胰腺癌患者，应至少每2～3个月随访1次。
（宋慧 尹文杰）
恶性腹膜间皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPe M）是一种高侵袭性，原发于腹膜浆膜层具有双向分化潜能的间皮细胞或间皮下原始间叶细胞的恶性肿瘤，是间皮瘤的第二种常见类型，患者常表现为腹痛、腹胀、腹水或者腹部包块，少数患者还可出现食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻或便秘、泌尿道刺激症状、乏力、发热、消瘦、贫血等临床表现，随着疾病进展，患者常在1年内死于肠梗阻或者疾病消耗。恶性腹膜间皮瘤病因不明，一些有足够病例数的研究表明，职业石棉暴露与恶性腹膜间皮瘤发病有很强的关联。该病发病年龄以50-70岁多见，美国发病率为1/100万～2/100万，男性多于女性，约为2∶1，我国东部发病率约为4.5/百万。由于腹膜间皮瘤临床表现不具有特异性，难与结核性腹膜炎、腹腔内转移性肿瘤等疾病相鉴别，因此正确诊治腹膜间皮瘤具有十分重要的意义。
【诊断要点】
1.石棉接触史 国外研究发现MPe M的发病与石棉密切相关，但在1996年以前国内报道腹膜间皮瘤患者处于散发状态，而且多数无石棉接触史；随着研究的深入，北京通州地区、浙江余姚地区、云南大青县、河北沧州地区陆续报道因从事石棉加工或者地表石棉暴露导致恶性腹膜间皮瘤局部高发的情况。从最初的接触到肿瘤发生平均潜伏期为40年，与胸膜间皮瘤相比，MPe M可能需要更长期、更严重的石棉暴露。