胃肠间质瘤
例题1
关于GIST发生起源的正确描述是（A）
A.GIST起源于ICC细胞 B.GIST起源于平滑肌细胞
C.GIST起源于肌层神经鞘 D.GIST起源于胃肠壁黏膜上皮细胞
E.GIST起源于黏膜下层
概述 胃肠道间质瘤（GIST）是起源于胃肠道壁内包绕肌丛的间质细胞（ICC）的缺乏分化或未定向分化的非上皮性肿瘤，具有多分化潜能的消化道独立的一类间质性肿瘤，亦可发生于肠系膜以及腹膜后组织，以梭形肿瘤细胞CD117免疫组化阳性为特征。GIST不是既往所指的平滑肌肿瘤和神经鞘瘤。
例题2
目前所了解的GIST发生的分子基础是（AC）
A.c-kit基因突变是GIST发病机制的核心环节
B.p53基因突变是GIST发病机制的核心环节
C.PDGFRα基因突变对c-kit野生型GIST的发生和发展起着重要作用
D.Kras基因突变是GIST发病机制的核心环节
E.Kras基因缺失是GIST发病机制与核心环节
病因和分子生物学
（1）c-kit基因：位于人染色体4q11-21，编码产物为CD117，分子量为145 kD，是跨膜酪氨酸激酶受体，其配体为造血干细胞生长因子（SCF），CD117与配体结合后激活酪氨酸激酶，通过信号转导活化细胞内转录因子从而调节细胞生长、分化、增生。c-kit基因突变导致酪氨酸激酶非配体激活，使细胞异常生长。CD117信号转导异常是GIST发病机制的核心环节。c-kit基因突变预示肿瘤的恶性程度高，预后不佳。
（2）PDGFRα基因突变：可见于野生型无c-kit基因突变的GIST，对c-kit野生型GIST的发生和发展起着重要作用。因此，GIST从分子水平上可分三型：基因突变型、PDGFRα基因突变型和c-kit／PDGFRα野生型。
例题3
下列有关胃肠道间质瘤（GIST）好发部位的正确描述是（B）
A.食管GIST最多见 B.胃GIST最多见
C.小肠GIST最多见 D.大肠GIST最多见
E.肠系膜GIST最多见
1.大体标本病理 大部分肿瘤源于胃肠道壁，表现为膨胀性生长，多显孤立的圆形或椭圆形肿块，境界清楚。其生长方式表现为：①腔内型，肿瘤向消化道腔内突出，显息肉状，表面可有溃疡；②壁内型，在胃肠道壁内显膨胀性生长；③ 腔外型，肿瘤向消化道腔外突出；④ 腔内-腔外哑铃型，肿瘤既向消化道腔内突出，又向腔外膨胀性生长；⑤胃肠道外肿块型，肿瘤源于肠系膜或大网膜。
2.组织病理学
（1）光镜GIST：有两种基本的组织学结构，梭型和上皮样细胞型，两种细胞常出现在一个肿瘤中。上皮细胞型瘤细胞圆形或多边形，嗜酸性，部分细胞体积较大，核深染，形态多样，可见糖原沉积或核周空泡样改变。梭型细胞呈梭形或短梭形，胞质红染，核为杆状，两端稍钝圆，漩涡状，呈束状和栅栏状分布。间质可见以淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润，可见间质黏液变性、透明变性、坏死、出血及钙化。
（2）超微结构特征：电镜下，GIST显示出不同的分化特点：有的呈现平滑肌分化的特点，如灶状胞质密度增加伴有致密小体的胞质内微丝、胞饮小泡、扩张的粗面内质网、丰富的高尔基复合体和细胞外基底膜物质灶状沉积，此类肿瘤占绝大部分。有的呈现神经样分化特点，如复杂的细胞质延伸和神经样突起、微管、神经轴突样结构以及致密核心的神经内分泌颗粒等。还有小部分为无特异性分化特点的间叶细胞。
（3）免疫组织化学特征：CD34常与CD117联合使用。另SMA（α-平滑肌肌动蛋白）、结蛋白、S100和NSE（神经元特异性烯醇化酶）、神经巢蛋白、波形蛋白等在GIST中均有较高阳性率，其中S-100和NSE有助于神经源性肿瘤的辅助鉴别，SMA和结蛋白有助于肌源性肿瘤的辅助鉴别，波形蛋白可用于肿瘤良恶性程度的判断。
例题4（Ⅰ～Ⅲ题共用题干）
女，60岁。间歇性黑便6个月，且时常有中上腹不适。上腹部CT平扫及增强示空肠起始段不规则软组织影，内部密度不均匀。小肠镜示空肠起始段见一直径约3 cm的黏膜下球形隆起性病灶，质硬，边界清晰，表面光滑，黏膜色泽正常，顶部中央有小而深的溃疡，覆血痂。溃疡边缘活检病理见大量梭形细胞，免疫组化示CD117和CD34均阳性。
Ⅰ.本例患者可能的诊断是（D）
A.空肠腺癌 B.空肠平滑肌瘤
C.空肠平滑肌肉瘤 D.空肠间质瘤
E.空肠神经鞘瘤
临床表现 GIST的临床表现与肿瘤大小、部位、生长方式有关。一般症状隐匿，多在体检或腹腔手术中被发现。常见的临床表现为消化道出血、腹痛和腹部肿块。
（1）消化道出血：由于肿瘤表面黏膜缺血和溃疡形成，血管破裂所致；其次为肿瘤中心坏死或囊性变向胃或肠腔内破溃的结果。肿瘤多生长在腔内，临床为间歇性出血，出血量不等，可有导致出血性休克者。
（2）腹痛：出现不同部位的腹痛，为胀痛、隐痛或钝痛性质。由于肿瘤向腔内生长形成溃疡，或腔向外生长并向周围组织浸润，可引起穿孔或破溃而形成急腹症的临床表现，如急性腹膜炎、肠梗阻等，这些并发症的出现往往可为本病的首发症状。
（3）腹部肿块：以肿瘤向腔外生长多见。
（4）发生于不同部位的相应临床表现
1）原发于食管的肿瘤：约半数无症状，主要表现有不同程度的胸骨后钝痛，压迫感和间歇性吞咽困难，而吞咽困难的程度与瘤体大小无明显关系。少数可有恶心、呕吐、呃逆和瘤体表面黏膜糜烂、坏死，形成溃疡出血。
2）胃GIST：以消化道出血最为常见，表现为黑粪、呕血。其次为疼痛，腹部包块、消瘦、乏力、恶心、呕吐等，腹痛性质与消化性溃疡相似，如肿瘤位于胃窦、幽门部可出现梗阻症状，不少患者无症状。
3）小肠GIST：多为恶性肿瘤，向腔外生长，无症状者多见。以消化道出血为主要症状，表现为呕血、便血或仅隐血试验阳性，尤其是十二指肠肿瘤易形成溃疡，可发生大出血。也可因肿瘤膨胀性生长或肠套叠导致小肠梗阻。少数患者因肿瘤中心坏死，可引起肠穿孔。
4）结肠、直肠和肛门GIST：腹痛、腹部包块为主要症状，可有出血、消瘦、便秘等。直肠和肛门处，以排便习惯改变、扪及包块为主要表现，出血也常见。个别直肠GIST患者可见尿频、尿少。
5）胃肠道外GIST：多因肿瘤发生于网膜、肠系膜或腹膜，主要表现为腹部肿块，可有消瘦、乏力、腹胀等不适。
（5）其他：可伴有食欲缺乏、发热和体重减轻。有报道称个别病例以肿瘤自发性破裂合并弥漫性腹膜炎为首发表现。(https://www.daowen.com)
Ⅱ.首选的治疗措施是（E）
A.放疗 B.传统化疗 C.放疗+传统化疗
D.暂不处理，随访 E.外科根治性手术切除
手术治疗 目前，手术切除仍是GIST的首选治疗方法。过去的放化疗方案对GIST肿瘤无效果。对肿块体积较小的倾向为良性的GIST，可考虑行内镜下或腹腔镜下切除，但须考虑到所有GIST均具有恶性潜能，切除不充分有复发和转移的危险。首次完整彻底地切除肿瘤是提高疗效的关键。GIST的手术切除方案中整体切除比部分切除的治疗效果好，5年存活率高。因GIST极少有淋巴结转移，故手术一般不进行淋巴结的清扫。对倾向为良性的GIST，通常的手术切缘距肿瘤边缘2 cm已足够；但对倾向为高度恶性的GIST，应行根治性切除术。
Ⅲ.若术后复发和出现远处转移，首选药物为（E）
A.吉西他滨 B.卡培他滨 C.依立替康
D.5-FU E.甲磺酸伊马替尼
药物治疗 完整彻底地切除肿瘤并不能彻底治愈倾向为高度恶性的GIST，因为其复发和转移相当常见。GIST对常规放、化疗不敏感。近年来甲磺酸伊马替尼，已成为治疗不可切除或转移的GIST患者最佳选择。部分患者对其耐药或者部分患者不能耐受该药的不良反应（包括水肿、体液潴留、恶心、呕吐、腹泻、肌痛、皮疹、骨髓抑制、肝功能异常等），很少有转移性的晚期患者获得完全缓解。而且，部分患者对该药会在服药6个月内发生原发性耐药或6个月后继发性耐药。
例题5（Ⅰ～Ⅲ题共用题干）
女，56岁。主因“反复上腹部不适6 d，黑粪5次，伴头晕、乏力”入院，既往有“胃病”史多年。
Ⅰ.为明确诊断，应尽快做的检查项目首选（提示：查体：T 37.5℃，P 88次／min，R 26次／min，BP 96／66 mm Hg。巩膜无黄染，腹软，上腹部可触及4 cm×3 cm质硬肿块，无压痛）（A）
A.胃镜 B.腹部X线平片 C.胃肠钡剂双重造影
D.AFP、CEA、CA19-9 E.血常规 F.血细胞比容
辅助检查
（1）内镜检查：随着消化内镜的普及，内镜检查已成为发现和诊断GIST的主要方法，特别是对于腔内生长型GIST。内镜下可见胃肠壁黏膜下肿块呈球形或半球形隆起，边界清晰，表面光滑，表面黏膜色泽正常，可有顶部中心呈溃疡样凹陷，覆白苔及血痂，触之易出血，基底宽，部分可形成桥形皱襞。对于小肠GIST，目前主要可运用推进式小肠镜、双气囊小肠镜、胶囊内镜作出诊断，GIST镜下表现为胃肠壁固有肌层的低回声团块，肌层完整。
（2）钡剂或钡灌肠双重造影：内生长表现为球形或卵圆形、轮廓光滑的局限性充盈缺损，周围黏膜正常，如肿瘤表面有溃疡，可见龛影；向腔外生长的GIST表现为外压性病变或肿瘤的顶端可见溃疡并有窦道与肿瘤相通。胃间质瘤表现为局部黏膜皱襞变平或消失，小肠间质瘤有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏，仅累及一侧肠壁，并沿肠腔长轴发展，造成肠腔偏侧性狭窄。
（3）CT和 MRI检查
1）CT：CT可直接观察肿瘤的大小、形态、密度、内部结构、边界，对邻近脏器的侵犯也能清楚显示，同时还可以观察其他部位的转移灶。良性或低度恶性GIST主要表现为压迫和推移，偶见钙化，增强扫描为均匀中度或明显强化；恶性或高度恶性GIST可表现为浸润和远处转移，可见坏死、囊变形成的多灶性低密度区，与管腔相通后可出现碘水和（或）气体充填影，增强扫描常表现为肿瘤周边实体部分强化明显。肝脏是恶性GIST最常见的远处转移部位，肿瘤较少转移至区域淋巴结、骨和肺。
2）MRI：MRI检查中，GIST信号表现复杂，良性实体瘤T1加权像的信号与肌肉相似，T2加权像呈均匀等信号或稍高信号，这与周围组织分界清晰。恶性者，无论T1或T2信号表现均不一致，这主要是因瘤体内坏死、囊变和出血。
3）PET：PET检测是运用一种近似葡萄糖的造影剂PDF，可观测到肿瘤的功能活动，从而可分辨良性肿瘤还是恶性肿瘤；活动性肿瘤组织还是坏死组织；复发肿瘤还是瘢痕组织。其对小肠肿瘤的敏感性较高，多用于观测药物治疗的效果。
（4）超声：腹部超声可描述出原发和转移肿瘤的内部特征，通常显示与胃肠道紧密相连的均匀低回声团块。在大型肿块中不同程度的不均匀密度可能预示着肿块的坏死、囊状改变和出血。良性间质瘤超声表现为黏膜下、肌壁间或浆膜下低回声肿物，多呈球形，也可呈分叶状不规则形，黏膜面、浆膜面较光滑，伴有不同程度的向腔内或壁外突起。
（5）选择性血管造影：多数GIST具有较丰富的血管，因此，GIST的血管造影主要表现为血管异常区小血管增粗、纡曲、紊乱，毛细血管相呈结节状、圆形血管团、血管纤细较均匀，中心可见造影剂外溢的出血灶，周围为充盈缺损。瘤内造影剂池明显者常提示恶性。采用肠系膜上动脉造影有助于确定出血部位和早期诊断，故对原因不明消化道出血的患者，X线钡剂和内镜检查均为阴性者，是腹腔血管造影的适应证。
Ⅱ.诊断考虑的可能疾病是（提示：于患者胃窦部发现一直径约3 cm的黏膜下球形隆起性病灶，质硬，边界清晰，表面光滑，黏膜色泽正常，顶部中央有小而深的溃疡，覆血痂）（E）
A.胃溃疡伴出血 B.胃癌伴出血 C.胃淋巴瘤伴出血
D.胃腺瘤样息肉伴出血 E.胃GIST伴出血 F.异位胰腺
1.诊断
（1）症状：一般症状隐匿，多在体检或腹腔手术中被发现。最常见的症状是腹部隐痛不适，浸润到消化道内表现为溃疡或出血。其他症状有食欲和体重下降、肠梗阻等。
（2）辅助检查：内镜检查是目前发现和诊断GIST的主要方法，肿瘤位于黏膜下、肌壁间或浆膜下，内镜下活检如取材表浅，则难以确诊，超声内镜指导下的肿块细针穿刺不失为一种术前提高确诊率的手段，但穿刺的技术水平、组织的多少均影响病理检查结果，同时也存在肿瘤播散的问题。光镜下细胞形态多样，以梭形细胞多见，异型性可大可小。可分为梭形细胞为主型、上皮样细胞为主型以及混合细胞型。电镜下超微结构与ICC相似。
（3）良、恶性判断：主要依据病理学标准中瘤的大小、核分裂象数目、肿瘤细胞密集程度、有无邻近器官的侵犯及远处转移、有无出血坏死或黏膜侵犯等。
2.鉴别诊断
（1）平滑肌瘤与平滑肌肉瘤：平滑肌肿瘤又分普通型平滑肌瘤、上皮样型、多形性、血管型、黏液型及伴破骨样巨细胞型等多亚型。平滑肌瘤多见于食管、贲门、胃、小肠，结直肠少见。平滑肌瘤组织学形态：瘤细胞稀疏，呈长梭形，胞质明显嗜酸性。平滑肌肉瘤肿瘤细胞形态变化很大，从类似平滑肌细胞的高分化肉瘤到多形性恶性纤维组织细胞瘤的多种形态均可见到。
（2）神经鞘瘤、神经纤维瘤、恶性周围神经鞘瘤：消化道神经源性肿瘤极少见。神经鞘瘤镜下见瘤细胞呈梭形或上皮样，瘤细胞排列成栅栏状，核常有轻度异型，瘤组织内可见一些淋巴细胞、肥大细胞和吞噬脂质细胞，较多的淋巴细胞浸润肿瘤边缘，有时伴生发中心形成。
（3）胃肠道自主神经瘤：少见。瘤细胞为梭形或上皮样，免疫表型和S-100均为阴性。
（4）腹腔内纤维瘤病：该瘤通常发生在肠系膜和腹膜后，偶尔可以从肠壁发生。虽可表现为局部侵袭性，但不发生转移。瘤细胞形态较单一梭形束状排列，不见出血、坏死和黏液样变。免疫表型尽管CD117可为阳性，但表现为胞质阳性、膜阴性。CD34为阴性。
（5）立性纤维瘤SFT：起源于表达CD34抗原的树突状间质细胞肿瘤，间质细胞具有纤维母／肌纤维母细胞性分化。肿瘤由梭形细胞和不等量的胶原纤维组成，细胞异型不明显。可以有黏液变。很少有出血、坏死、钙化。
（6）其他：与良性肿瘤、胃肠道癌、淋巴瘤、异位胰腺和消化道外肿瘤压迫管腔相鉴别。
Ⅲ.为进一步明确诊断及判断预后，应考虑的免疫组化检查项目应包括（提示：于患者胃窦病灶溃疡边缘已行活检4块送病理检查）（BC）
A.CD20 B.CD117 C.CD34
D.CD40 E.Smad4
免疫组织化学检测 绝大多数GIST显示弥漫强表达CD117，CD117阳性率为85％～100％，因此，GIST最终仍有赖于CD117染色的确诊。GIST的CD117阳性特点是普遍的高表达，一般为胞质染色为主，可显示斑点样的“高尔基体”形式，上皮型GIST有膜染色，其他许多GIST则有核旁染色，梭形细胞肿瘤则胞质全染色。但是，不是所有的GIST均CD117阳性，而CD117阳性的肿瘤并非都是GIST。目前多用CD117与GIST的另一种抗原CD34联合检测。CD34在GIST中的阳性率为60％～70％，平滑肌瘤和神经鞘瘤不表达CD34。