一、发病机制

目前认为LADA是在遗传易感的基础上由环境因素触发引起的胰岛B细胞自身免疫性损害所致。

（一）遗传易感性

Kobayashi在早期研究中发现胰岛细胞抗体（ICA）持续阳性的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）在随访中比ICA阴转者的HLA-BW54和HLA-DR4的频率要高，从而提出具有HLA相关基因对于缓慢进展的B细胞破坏是先决条件。Vauhkonen等将36名有LADA家族史的正常人和无糖尿病家族史的正常人进行对照，用口服和静脉耐量试验、高血糖钳夹试验、正常血糖钳夹试验，观察胰岛素的分泌能力和反应性，并检测了它们的HLA-DQB1表型和ICA、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab），结果提示LADA亲属在静脉糖耐量试验的早期10 min胰岛素反应较正常对照者降低40%。而在高血糖钳夹试验中胰岛素的分泌能力较对照组降低30%。迟发性HLA-DQB1型的频率高于对照组，说明LADA后代在临床前期即出现的B细胞功能异常与HLA存在相关性。

研究发现LADA的HLA表型与少年起病的T1DM并不完全相同，且具有种族特异性，与正常人群有一定的重叠。Tuomi采用GAD-Ab阳性诊断LADA，发现DQB1*0201/0302基因频率较DQB1*0302基因频率增多。潘孝仁教授等报道，HLA-DQB1链非天门冬氨酸纯合子基因与LADA相关。UKPDS统计白高加索人中疑为LADA者的DE3/DR4-DQB1*0302的频率高。

（二）环境因素

同卵双生子随时间延长，其B细胞自身免疫反应的一致性约为2/3，表明环境因素或非孟德尔遗传因素或时间对T1DM的发生起作用。环境因素包括饮食、地区、化学因素和微生物感染。其中，对病毒感染诱发的T1DM研究较多。

据报道，有多种病毒与T1DM发病有关，较为肯定的有先天性风疹病毒、柯萨奇病毒和巨细胞病毒。新近则发现逆转录病毒、轮状病毒等亦参与T1DM的发病。过去有关机制中“分子模拟学说”占主导地位，即病毒与胰岛抗原的分子结构中某些节段相似，同时发现T1DM和T2DM的MHC表达增加，从而使B细胞变成抗原提呈细胞而引起自身免疫。新近又有研究表明与谷氨酸脱羧酶（GAD）具有相同序列的Coxsackie病毒诱导的糖尿病是通过旁路T细胞的活化而非分子模拟途径，即病毒直接导致局部感染，由此活化引起组织损伤再释放隐蔽的胰岛抗原从而激活静止的自身反应性T细胞。此外，病毒还可充当超抗原的作用，倡导MHCⅡ类抗原和多克隆T细胞间的相互作用，导致往返激活。1997年，Conrad分离出一种新的人内源性逆转录病毒就可充当超抗原的作用。但目前尚缺乏病毒引起B细胞免疫反应的直接证据。综上所述，多数学者认为Coxsackie病毒的PC-α蛋白与谷氨酸脱羧酶分子的相似性，可能是导致胰岛B细胞破坏的启动因素，Nerup等认为病毒感染或某些环境因素产生细胞激素（细胞因子）和其他炎性介导物，是通过超氧离子改变了B细胞抗原的化学结构（如二聚体或某些其他结构的改变）而引起B细胞的自身免疫反应所致（表13-1）。(https://www.daowen.com)

表13-1　LADA的机制

（三）自身免疫

1.体液免疫　在LADA患者血中可发现多种针对自身抗原的自身抗体，如抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65ab）、胰岛细胞抗体（ICA）等。①ICA：早在1977年，Irvine就用ICA识别出35～75岁的迟发性LADA患者，其多表现为非肥胖，易出现口服降糖药失效，这提示LADA与ICA关系密切。②GAD-Ab：自1990年证实GAD-Ab的存在后，对它的研究日益增多，现已发现它是最早出现的抗体，它在T1DM发病前10年即可出现。用GAD处理NOD（非肥胖型糖尿病）小鼠使之产生免疫耐受，可以抑制T细胞对GAD的反应和胰岛炎，从而防止T1DM的发生。而用其他抗原则无此效果，故认为GAD极有可能为LADA的活动靶抗原。

2.细胞免疫　早在1992年，Zavala就报道LADA患者的外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素，这证明LADA体内存在细胞介导的自身免疫反应。但这种对胰岛自身抗原的免疫反应程度较经典T1DM患者的弱，而且LADA患者的PBMC对多种胰岛蛋白的反应较T1DM更具有异质性。细胞免疫致LADA发病最为直接的证据来自对一例LADA患者进行的胰腺活检，结果显示该患者具有T细胞为主的胰岛炎，这无疑也是LADA属于T1DM的又一佐证。

3.细胞凋亡　凋亡在正常组织死亡和一系列疾病中均起作用，对多次小剂量链脲霉素造成的LADA模型可检测到胰岛B细胞的凋亡。以往多认为凋亡并不导致免疫反应的发生，但近来研究却认为在某些环境下的生理性凋亡实际上可以启动自身免疫。研究发现，在雌性NOD小鼠中胰岛B细胞凋亡可能为免疫系统提供了自身抗原。