脑瘫的病因
小儿脑瘫的直接病因是由于各种因素造成发育中的脑损伤或缺陷。导致脑瘫的这些高危因素集中在3个时期发生，即妊娠期、围生期（妊娠满28周至出生后7天）、出生后（出生后第8天至28天至18个月）。过去通常认为妊娠期的原因约占20%，围生期的原因约占70%，出生后的原因约占10%。
近50年内尽管剖宫产增加了6倍，但脑瘫的患病率仍然保持不变，在活产儿中约为2.0‰~3.5‰。早产儿脑瘫的患病率稍微有统计学上的波动，但是足月儿脑瘫的患病率保持稳定。流行病学研究表明，大多数脑瘫的发生是先天性的，70%~80%的脑瘫与产前因素有关，出生窒息所造成的脑瘫仅占10%左右。早产、先天性畸形、宫内感染、胎儿生长迟缓、多胎妊娠和胎盘异常等增加了脑瘫的风险。
一、遗传因素
脑瘫的遗传学病因涉及多种复杂机制，包括易感基因多态性、单基因病、CNVs等。
1．易感基因
脑瘫易感基因核苷酸多态性因子较多，主要包括载脂蛋白e（apolipoprotein E, ApoE）、莱顿V因子等血栓形成相关因子、白细胞介素6和8、骨桥蛋白等，这些因子通过血栓形成前状态、早产和过度炎症反应等增加遗传易感性，在某种程度上诱发脑瘫的发生及发展。然而，有些专家对易感基因多态性研究的结果提出质疑，无法得出一致性结论，部分研究结果有待于重复实验验证。
2．单基因致病性变异
脑瘫患儿携带基因致病性变异的病例比预想的要多，主要与脑瘫关键神经通路的发育过程有关。正常或非特异性颅脑MRI表现的足月儿脑瘫中致病或可能致病性变异的阳性率高达52.9%，报道的致病性变异包括遗传痉挛性截瘫基因（CYP2U1、SPAST、AMPD2），与早期婴儿癫痫性脑病和神经发育疾病相关的基因（SCN2A、CACNA1A、GNAO1、STXBP1），新发现的基因（CTNNB1），非进展性共济失调基因（ITPR1）,KANK1基因杂合缺失可导致痉挛性四肢瘫痪伴中-重度智力障碍等。国内外对于脑瘫患儿单基因病的报道逐渐增多，但其中有些基因变异的致病性还需要功能验证和进一步追踪研究，脑瘫患儿送检基因检测以及检测结果的解释均需谨慎。
3.CNVs
可解释10%~20%不明病因的脑瘫病例，结构性重排致病性较强，少见或新发的CNVs看起来与更严重的功能障碍相关。染色体异常如2p25.3微缺失，22q11.2微缺失或重复，Xp单体等可见于脑瘫。
4．候选基因
全外显子组测序（whole exome sequencing,WES）研究发现，在非选择的脑瘫队列中，14%的患儿检测到致病性变异，还发现了多个新的脑瘫候选基因，包括TUBA1A、SCN8A、KDM5C、AGAP1、JHDM1D、MAST1、NAA35、RFX2和WIPI2基因的新生杂合变异，L1CAM、PAK3、CD99L2和TENM1基因中半合子X-连锁变异等，这些候选基因在脑瘫致病性和发病机制中的作用有待于进一步证实。
脑瘫的病因高度复杂，非遗传学病因仍然是主要高危因素；遗传因素占脑瘫病因的20%~30%；脑瘫的遗传学病因检测处于发展初期，遗传变异在脑瘫发病中的致病性和机制需要谨慎判断及进一步功能验证或研究证实。
二、早产
早产是脑瘫最主要的危险因素之一，约35%的脑瘫为早产儿，胎龄越小风险越大。妊娠＜33周发生脑瘫的风险比足月儿高30倍，胎龄<28周的早产儿患病率最高。随着胎龄的增加，脑瘫的患病率呈线性下降。
早产儿体重低，脑组织发育不成熟，易受到各种因素影响导致脑损伤。早产儿脑损伤主要是脑室旁白质软化（periventricular leukomalacia,PVL），严重的PVL会造成小儿神经系统后遗症，与脑瘫的发生关系密切。引起早产的病因如宫内感染、多胎妊娠、胎儿宫内生长迟缓、胎盘早剥、绒毛膜羊膜炎及遗传因素等，也是造成脑瘫的危险因素。
三、感染与炎症
1．宫内感染
宫内感染，又称先天性感染或母婴传播疾病，是指孕妇在妊娠期间受到感染而引起胎儿的宫内感染。宫内感染是造成先天性缺陷和先天性残疾的重要原因，是脑瘫明确的高危因素之一。临床上常见的宫内感染包括经典的TORCH感染，即弓形体病、风疹病毒感染、巨细胞病毒感染、单纯疱疹病毒感染和其他病原微生物感染。其中，疱疹病毒感染可以造成胎儿中枢神经系统损伤，引起小头畸形、脑发育不良等，从而导致脑瘫。
宫内感染导致脑瘫的主要机制可能是：①宫内感染可导致胎儿的脑损伤，引起PVL;②宫内感染后TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等炎症因子过量表达及微血栓形成，造成胎儿脑损伤；③大量的证据表明感染是早产的主要原因，宫内感染可诱发早产，从而导致脑瘫的发生；④宫内感染可引起胎盘功能不全和窒息，使新生儿脑瘫的发生率较单纯围生期感染显著增高。
2．围生期感染
围生期感染是指由细菌、病毒、原虫、支原体、衣原体等一系列的病原体，通过胎盘在宫内感染胎儿，或分娩时感染胎儿，或出生后通过母亲的乳汁、手等使新生儿感染，包括产前、产时和产后感染。围生期感染可致先天性感染和出生后持续感染。由于病原体不同，可致不同的疾病，出现不同的症状，引起流产、死胎、早产、先天畸形和宫内发育迟缓等。围生期感染是脑白质损伤及脑瘫的危险因素之一。
3．绒毛膜羊膜炎
炎症反应是身体对抗感染和毒素的正常防御机制，但如果反应过强或异常细胞因子增加（由于遗传或基因突变），则可能会攻击胎儿和新生儿发育中的神经细胞。早产儿未成熟脑更易受炎症细胞因子的攻击。研究表明，绒毛膜羊膜炎与早产和新生儿感染显著相关。胎盘和胎膜的组织学绒毛膜羊膜炎及产时发热，使足月儿脑瘫的发生率增加了4倍。(https://www.daowen.com)
四、先天畸形
脑瘫儿童先天性畸形的发生率远高于一般人群。研究发现，正常人群先天性畸形仅占2%~3%，而脑瘫儿童合并先天性畸形的占11%~32%。大部分先天性畸形是脑畸形，如脑裂和脑积水；非脑畸形也较多，如心脏、骨骼肌和泌尿系统畸形。对494例出生胎龄＞35周的单胎脑瘫的研究发现，与出生时潜在的窒息事件（8.5%）和炎症（4.8%）相比，出生缺陷（42.3%）和胎儿生长迟缓（16.5%）与脑瘫的相关性更大；出生缺陷与脑瘫的相关性最高，出生缺陷伴有生长迟缓的婴儿发生脑瘫的风险更大。先天性畸形与脑瘫的强相关性提示，除先天性感染、营养障碍和致畸因素导致发育不良外，也可能有遗传因素的影响。
五、宫内生长迟缓
宫内生长迟缓（intrauterine growth restriction,IUGR）指胎儿体重低于同龄平均体重的2个标准差，低于胎儿体重生长曲线第10百分位数。澳大利亚的一项大型流行病学研究表明，IUGR是脑瘫的主要危险因素之一。随着胎儿生长迟缓程度的增加，痉挛型脑瘫的风险也随之增加。
IUGR可由许多原因导致，从遗传学、解剖学（如子宫肌瘤、先天性子宫异常、胎盘位置异常）和病理学（如先兆子痫、糖尿病、系统性红斑狼疮）角度分析，通常可反映受精卵的种植和胎盘营养不良。妊娠晚期胎儿的生长速度最快，母体和胎盘的营养供应不能满足胎儿的需求，从而导致IUGR的发生。挪威的一项足月脑瘫儿出生时生长状况的研究提出，大多数脑瘫是由于胎儿宫内发育不良的产前因素引起的，而出生时较大的脑瘫儿童更可能是由于生产时因素引起的。出生体重低、身长和头围值过低或过高发生脑瘫（尤其是痉挛型双瘫）的风险升高。身长和头围较大、体重指数低的胎儿发生痉挛型四肢瘫和肌张力障碍型脑瘫的风险增加。
目前还没有明确证据表明，当怀疑孕期发生IUGR时，采取提前分娩的方式可以降低脑瘫的风险。目前尚不能在孕期检测出脑瘫神经病理学发生的时间，及时阻断不可逆的神经病理学改变。生长迟缓的胎儿在分娩中出现神经损伤的症状，反映了胎儿承受正常分娩压力的能力和储备降低，但目前还不能明确区分神经系统损伤发生于产前还是产时。
六、多胎妊娠
多胎妊娠使孪生儿的脑瘫风险增加了2倍，体外受精的双胞胎发生脑瘫的风险增加了4倍。极低出生体重儿中，双胎发生死亡和神经发育障碍的风险较单胎高。双胎中若一个胎死宫内，另一个存活儿发生脑瘫的概率比正常双胎高6倍。多胎妊娠是一种高危妊娠，常并发早产、低出生体重、先兆子痫、贫血及宫内生长迟缓等，这些危险因素均可造成脑瘫的发生。早产是多胎妊娠最常见的并发症，多胎妊娠早产的发生率是单胎妊娠的7倍。多胎妊娠特有的发病机制如双胎输血综合征等，导致多胎的死亡率和脑瘫的发生率较单胎高。对双胎脑瘫的研究发现，单卵双胎脑瘫的同病率高于异卵双胎的同病率，而在单卵双胎及双卵双胎中脑瘫的发生率无明显差异，说明遗传因素可能在其中起一定的作用。
七、胎盘病理
胎盘是胎儿与母体之间物质交换的器官，胎盘功能不足可导致胎儿宫内发育迟缓和神经系统异常。大量的流行病学研究发现，产前感染如绒毛膜羊膜炎、脐带炎（尤其是坏死性脐带炎），均可增加脑瘫的风险。慢性绒毛膜羊膜炎、大的梗死形成、胎儿血栓性血管病变以及与胎粪相关的胎儿血管坏死，均是继发性脑瘫和神经损伤的危险因素。
八、新生儿脑病
研究发现，患有新生儿脑病的足月儿，约13%发展为脑瘫。新生儿脑病的病因大多与产前因素有关，约70%无明确的窒息史。产时窒息造成的脑损伤只占中重度新生儿脑病的一小部分。胎儿出生时非特异性的损伤征象，如羊水胎粪污染、胎心率异常、Apgar评分低和新生儿脑病，均与急性分娩或孕期的慢性病变有关。这些征象可能由于缺氧缺血所致，也可能由其他因素如感染、胎盘和脐静脉血栓形成以及胎儿的炎症反应引起。
九、其他危险因素
1．胆红素脑病
高胆红素血症时，胆红素通过血—脑脊液屏障，损害中枢神经系统的某些神经核，从而导致脑瘫的发生。病变的特点是基底核、海马区、丘脑下部、齿状核等被染成亮黄色或深黄色，这些部位通常有神经元变性、坏死，神经胶质细胞增生等变化。
2．辅助生殖技术
辅助生殖技术（assisted reproductive technology,ART）指采用医疗辅助手段使不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（artificial insemination,AI）和体外受精—胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）及其衍生技术两大类。流行病学调查发现，辅助生殖分娩的新生儿较正常受孕儿不良结局的发生率升高。与正常妊娠分娩的新生儿相比，IVF-ET分娩的新生儿脑瘫发病率升高。
当校正多胎妊娠、孕龄两个因素后，ART与脑瘫的相关性在不同研究中结果不同。辅助生殖技术会造成多胎妊娠及早产的发生率升高，但目前尚不明确其本身是否可直接导致脑瘫的发生。
3．性别与种族
在大多数的流行病学研究中，男性脑瘫患病率比女性大，其比例为1.3∶1。X染色体隐性变异可以解释这种差异，男性可能比女性更易受基因突变（点突变或拷贝数变异）的损伤。最近美国的一项研究显示，黑种人发生痉挛型脑瘫的风险比白种人高50%以上，在调整社会经济地位后（没有进一步调整早产、出生胎龄），这种巨大差异仍然存在。Lang等研究发现，亚洲人比白种人脑瘫的患病率低，但具体的机制还不明确。对于种族差异原因的进一步研究，可能为脑瘫的发病机制和预防提供新的见解。
4．社会及环境因素
社会经济地位也是脑瘫发病的危险因素，农村低经济收入家庭中的脑瘫发病率比高收入家庭高，可能由于农村地区不能较好地预防高危因素，没有及时进行早期诊断和早期治疗。
（蔡雪莹 陈旭红）