四、诊断标准
由于药物性肝损伤临床表现不典型、实验室检验无特异性、与用药关系较为隐蔽、用药后出现症状的时间差异性较大，至今没有诊断 “金标准”，各国采用的诊断标准也有所不同。本文重点介绍急性药物性肝损伤。1978年，日本 “药物与肝脏”研究会最先提出DILI的诊断标准，内容如下：（1）用药后1～4周发生肝损害；（2）初发症状有发热、皮疹、瘙痒和黄疸等 （＞2项）；（3）外周血嗜酸粒细胞增加 （＞6%）或白细胞增加；（4）药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性；（5）偶然再用药再次发生肝损害。患者有 （1）+（4）或 （1）+（5）项可确诊，有 （1）+（2）或 （1）+（3）项可拟诊。此后，关于DILI的诊断标准不断修正、更新与发展。1988年Danan等提出了急性DILI欧洲公式会议标准，1990年，CIOMS组织相关专家制订了DILI标准定义及因果关系评估标准，即Danan方案。但最初该方案较烦琐，实际操作困难，1993年，国际共识会通过改良Danan方案，即Roussel Uclaf Causality AssessmentMethod（RUCAM）方案 （见表2）。1997年，Maria等在RUCAM方案基础上提出了较简捷的改良方案，即Maria评分标准。2004年，日本肝病学会提出了DDW-Japan新标准，在RUCAM方案的基础上增加了药物淋巴细胞刺激试验，而时限设定及分值设定均与RUCAM方案相仿。2007年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结国内DILI资料的基础上，参考国际标准，制定 《急性药物性肝损伤诊治建议 （草案）》，分为诊断标准、排除标准和疑似病例三部分。
诊断标准：
1，有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可＜5d，慢代谢药物 （如胺碘酮）导致肝损害的潜伏期可＞90d；停药后出现肝细胞损害的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期≤30d。
2，停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT峰值水平在8d内下降＞50%（高度提示）；或30d内下降≥50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP或TBil峰值水平在180d内下降≥50%。
3，排除其他病因或疾病所致肝损害。
4，再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶 （主要为ALT、ALP）活性水平升高至少＞2ULN。
符合前3项，或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为DILI。
排除标准：
1，不符合DILI的常见潜伏期，即服药前已出现肝损害，或停药后发生肝损害的间期＞15d，发生胆汁淤积性或混合性肝损伤＞30d[即相关指标异常＞30d（除慢代谢药物外）]。
2，停药后肝功能异常升高指标不能迅速恢复，肝细胞性，血清ALT峰值水平在30d内下降＜50%；胆汁淤积性，血清ALP或TBil峰值水平在180d内下降＜50%。
3，有导致肝损害的其他病因或疾病的临床证据。
具备第3项和第1、2项中的1项，则认为药物与肝损害无相关性，可临床排除DILI。
疑似病例：
1，用药与肝损害之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损害的其他病因或疾病状态；(https://www.daowen.com)
2，用药与发生肝损害的时序关系 （即首剂用药至发生肝损害的时间一般在5～90d内；停药后肝功能异常指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝功能指标明显异常）没有达到相关的评价标准，但也没有导致肝损害的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例或再评价病例，均采用RUCAM方案进行量化评估。以上几种诊断标准各有利弊，我国2007年诊断标准应用简便，可操作性强，便于临床诊断，不足点是将肝细胞损伤型和胆汁淤积型及混合型DILI混淆计分，并对R值作了不恰当的简化。临床实践表明，RUCAM方案的特异性及敏感性均较高，准确可靠，是目前国际上最广为认可和使用的诊断标准，2015年中华医学会肝病学分会推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。预后判断：能在早期阶段预测出肝损伤的严重程度对于指导临床诊治具有重要意义。足够多的肝细胞损伤影响胆红素排泄的预见原则，被称为Hy's法则 （Hy's Law），美国食品药品监督管理局 （FDA）以此来判别可能导致严重肝损伤的药物。转氨酶升高伴随胆红素＞2ULN，表明这种药物发生严重DILI（致命性的或者需要肝移植）的概率大约是1/10。肝细胞损伤型较其余两型更容易发展为急性肝功能衰竭，甚至需要肝移植治疗，此外，女性、较高的AST/ALT比值是发生严重肝损伤的预测因素。血浆凝血酶原时间延长 （国际标准化比值≥1，5）、出现不同程度肝性脑病可以作为重症药物性肝损伤的诊断依据。2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组将急性DILI的严重程度分为0～5级：
0级 （无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级 （轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2，5ULN（2，5mg/dL或42，75μmol/L），且INR＜1，5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。
2级 （中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2，5ULN，或虽无TBil升高但INR≥1，5。上述症状可有加重。
3级 （重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL或85，5μmol/L），伴或不伴INR≥1，5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
4级 （ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10ULN（10mg/dL或171μmol/L）或每日上升≥1，0mg/dL（17，1μmol/L），INR≥2，0或PTA＜40%，可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。
5级 （致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。
完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。
表2 急性药物性肝损伤因果关系评价 （1993，RUCAM）
续表2
续表2
