◉ 老年ANCA相关性小血管炎的临床诊治
抗中性粒细胞胞浆抗体 （anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是一组以小血管壁的炎症及纤维素样坏死为主要表现的自身免疫性疾病，主要累及小动脉、微小动脉、毛细血管和微小静脉，突出特征是血清中存在针对蛋白酶3（proteinase，PR3）或髓过氧化物酶 （myeloperoxidase，MPO）的ANCA。2012年Chapel Hill会议共识 （CHCC）明确了AAV属寡免疫性坏死性小血管炎，主要包括韦格纳肉芽肿病 （Wegner granulomatosis，WG）——现更名为肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎 （microscopic polyangiitis，MPA）和Churg-Strauss综合征 （Churg-Strauss syndrome，CSS）——现更名为嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎 （eosinophilic granulomatosis with polyangiits，EGPA）和单一器官AAV（如肾脏局限性AAV）。AAV发病机制尚未完全阐明，目前认为与遗传、环境、免疫等多因素有关。
AAV的患病情况世界各地报道不一。日本人群的年发病率为每百万人口22，6，平均发病年龄为69，7岁；英国人群的年发病率为每百万人口21，8，平均发病年龄为60，5岁，发病高峰年龄为65～74岁，此年龄段年发病率为每百万人口52，9；日本患者中83%为MPA，英国患者中66%为GPA。我国缺乏流行病学调查资料，小规模研究显示我国患者以中老年人为主，65岁以上的老年患者中超过90%为MPA。AAV患者中仅有少数病例表现为EGPA，并多见于中青年。
老年患者常多病共存累及多个系统，而AAV为多器官受累的疾病尤其是肺脏、肾脏等器官，有时以单一系统损害为突出表现，易和老年呼吸系统常见多发病如慢性阻塞性肺疾病、肺炎、肺癌、肺结核、肺纤维化以及糖尿病肾损害、肾炎、肾病综合征、慢性肾功能衰竭等疾病相混淆，或者同时合并存在，增加了临床诊断和治疗的难度，易出现漏诊、误诊。我国AAV患者误诊、漏诊率较高，能够在发病后3个月以内确诊的患者不足一半。
AAV的临床表现因受累血管的部位、类型、大小及病理特点的不同而不同。AAV常累及肺脏、肾脏、神经系统、关节、皮肤、胃肠道、鼻旁窦、鼻咽部、心脏等多器官，故临床表现复杂多样，缺乏特异性表现。
约有90%的患者累及肺部并呈现多样性病变，可表现为肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、结节样变、空洞、胸腔积液、肺泡出血、胸膜炎等。咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难、发热、贫血是最常见的症状，易误诊为其他呼吸系统疾病。部分病例以肺间质病变为首发表现，甚至在诊断AAV前数年就有肺间质纤维化，随病程发展由轻度进展至晚期肺间质纤维化，易误诊为特发性肺纤维化。AAV肺部影像学表现无特异性，可呈不规则斑片状、点状、条索状致密影，散在结节影，亦可见大片实变影和磨玻璃样改变，晚期可呈网格状、蜂窝状改变，并可伴有胸腔积液。GPA累及肺脏最常见的是结节性病变，少数为肺间质纤维化，在疾病活动期，可发生肺泡出血；影像学多见单发或多发的结节影，常伴有空洞，易和肺肿瘤、肺结核相混淆。MPA肺脏受累表现为肺毛细血管炎、肺泡出血、坏死性气道炎症、间质炎症及纤维化；影像学多为双肺受累的片状影、弥漫性磨玻璃影。MPA早期可无明显临床症状，当患者血红蛋白降低，出现无法解释的双肺炎性渗出影时，应警惕MPA可能。
肾脏损害是本病的另一大特征，多数患者在出现肾损害后才被诊断为AAV。大部分患者出现蛋白尿、血尿、各种管型尿、水肿和肾性高血压等；部分患者出现肾功能不全，甚至进行性恶化致肾功能衰竭；但是极少数患者可无肾脏病变。肾活检表现为节段性坏死性肾小球炎或新月体形成，肾间质可见淋巴细胞、单核细胞甚至中性粒细胞浸润，可见肾小球外的肾脏微小血管炎，免疫荧光阴性或有微量免疫球蛋白或补体沉积。肾脏受累的AAV在我国并不少见，且危害较大，患者常逐渐进展至慢性肾功能衰竭，最终进入肾脏替代治疗，病死率较高。患者起病时血肌酐水平较高、血沉增快是提示AAV患者预后不良的独立危险因素。
GPA除肺脏、肾脏受累外，还常累及上呼吸道，通常表现为持续性流涕、鼻黏膜溃疡、鼻出血、鼻中隔穿孔、鞍鼻、听力下降、中耳炎，部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。典型的GPA有三联征：上呼吸道、肺和肾病变，临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。
约70%的患者可以出现神经系统受累，最常见的为外周神经病变，多为供应神经的血管发生血管炎引起缺血所致；外周神经病变最为常见的是多发性单神经炎。部分AAV患者还可出现皮肤紫癜、斑丘疹，眼部红肿、疼痛、视力下降，关节痛、关节炎，腹痛、消化道出血、胃肠道穿孔，胸痛、心力衰竭等。除受累器官的表现外，AAV患者可有发热、乏力、厌食、贫血和体重减轻等全身症状。
老年患者肺脏和肾脏受累多见且严重。老年患者更易发生肺部浸润、肺纤维化等，约10%就诊时即需要呼吸支持治疗。
AAV患者在急性期常有明显的炎症反应指标异常，如血沉增快、CPR升高；白细胞、血小板升高，贫血；血清免疫球蛋白增高，类风湿因子阳性；尿沉渣可出现镜下血尿或出现红细胞管型。
ANCA是AAV特异性的血清学标志，用于疾病的诊断，判断疾病的活动性和是否复发。ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，可分为胞浆型c-ANCA和核周型p-ANCA，前者的靶抗原主要为PR-3，后者的靶抗原主要为MPO。c-ANCA（抗PR3抗体）阳性主要见于GPA，p-ANCA（抗MPO抗体）阳性主要见于MPA。PR3-ANCA在GPA中的阳性率占70%～80%，而MPO-ANCA仅占10%左右；相反，MPO-ANCA在MPA的阳性率占60%，肺受累者常有此抗体，而PR3-ANCA只占30%。c-ANCA对GPA的诊断具有很好的特异性，在肺、肾受累的全身性GPA，其敏感性可达90%；但是对于只累及眼、耳、鼻、喉等部位的局限性GPA，其敏感性较低，只有50%左右。p-ANCA特异性较差，除MPA外，还有许多其他疾病也可出现p-ANCA阳性，如溃疡性结肠炎、克罗恩病、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮和疟疾等。采用间接免疫荧光法 （indirect immunofluorescence，IIF）、酶联免疫吸附法 （enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）联合检测ANCA、p-ANCA和抗MPO抗体并同时阳性对诊断MPA以及c-ANCA和抗PR3抗体同时阳性对诊断GPA的特异度可达到99%，敏感度也很高。抗体滴度与临床情况，如肺出血、肺间质病变等严重程度密切相关，可用于判断治疗效果。有研究认为，ANCA在临床疾病复发之前4～8周可由阴性转为阳性，因此认为该抗体具有预测小血管炎复发的作用。90%以上病情活动的GPA患者血清中出现cANCA，而病情静止时的阳性率约为40%。(https://www.daowen.com)
AAV目前尚无统一的诊断标准，主要根据临床表现、血清学标志 （即ANCA）和组织病理 “三位一体”综合分析来确定AAV的诊断。GPA典型的病理改变为小动脉和小静脉血管炎，血管壁纤维素样坏死，血管壁和血管周围炎性细胞浸润，病变血管周围形成肉芽肿；最常侵犯的部位是鼻旁窦、鼻咽部、气管黏膜、肺间质和肾小球。MPA病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无肉芽肿性炎，在血管壁上有炎性细胞浸润，可形成血栓；病变主要累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道。但老年患者多数不愿意接受或难以耐受肺或肾穿刺活检，多依靠临床表现、血清学标志和对治疗的反应来明确诊断。
参照CHCC 2012年分类标准：①依据MPO-ANCA和PR3-ANCA区别MPA与GPA；②根据血管壁免疫沉积的多与寡 （即无或少量）和免疫复合物性坏死性小血管炎 （如丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血管炎、狼疮性血管炎、风湿性血管炎等）相鉴别；③凭借ANCA和小血管累及有无鉴别AAV与结节性多动脉炎。
AAV在没有有效治疗以前，患者诊断后的生存率仅为5个月，曾被认为是一种致命性疾病。目前，糖皮质激素联合免疫抑制剂环磷酰胺 （cyclophosphamide，CTX）是目前公认最好的且循证医学证据最充足的治疗方案，可使90%的患者病情得到控制，其中75%可达到完全缓解。
糖皮质激素主要用于抑制急性免疫炎症反应，遵循 “足量、快减”的原则。一般起始剂量为泼尼松1mg/（kg·d），4～6周后病情有所控制即应开始逐渐减量，治疗6个月可减至10mg/d。对合并重要脏器病变如急进性肾小球肾炎和肺大出血的患者，可应用甲泼尼龙冲击疗法，静脉点滴0，5～1，0g/次，每日或隔日1次，连续3次为1个疗程，重症患者需要2～3个疗程。
免疫抑制剂在减少本病复发及在脏器保护上具有重要作用，CTX是目前一线用药，分为口服与静脉二种给药方式。口服剂量为1～3mg/（kg·d），一般为2mg/（kg·d），分2次服用，连续3～6个月。静滴剂量为0，75g/m2（一般为0，6～1，0g），1次/月，连续6个月。2009年欧洲抗风湿病联盟 （EULAR）建议应用免疫抑制剂应根据年龄及肾功能情况调整剂量：口服CTX，60岁以上剂量减少25%，75岁以上剂量减少50%；血肌酐水平在＜300μmol/L和300～500μmol/L时，＜60岁CTX静脉冲击剂量为每次15mg/kg和12，5mg/kg， 60～70岁为12，5mg/kg和10mg/kg， ＞70岁为10mg/kg和7，5mg/kg。
静脉用丙种球蛋白 （IVIG）与补体和细胞因子网络相互作用，提供抗独特型抗体作用于T、B细胞。大剂量丙种球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300～400mg/（kg·d），连用5～7d。
大剂量或长期糖皮质激素和免疫抑制剂带来的是严重甚至是致命的不良反应。糖皮质激素影响水、盐、糖、蛋白质、脂肪代谢，可导致感染、骨质疏松、消化道出血等不良反应；CTX的不良反应包括肝损害、消化道症状、骨髓抑制、脱发、生殖毒性、出血性膀胱炎、免疫抑制及继发恶性肿瘤等。在治疗中严密监测血压、血糖、心功能、肝肾功能、血电解质、血常规、大小便常规和潜血，同时给予抑酸、保护胃黏膜、补钙、补钾、充分水化及对症支持治疗。老年人对免疫抑制治疗反应较差，强化免疫抑制治疗后，老年患者发生感染尤其是肺部感染的概率明显升高，但应及时与血管炎复发相鉴别。一旦明确为感染，临床应适当减量免疫抑制剂并加强抗感染治疗。即便如此，对于合并基础疾病的高龄患者，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗辅以免疫球蛋白治疗仍然是相对安全的，其获益远大于不良反应造成的损害。
由于长期使用烷化剂可能带来严重的并发症、维持阶段患者复发率较高及耐受性较差等因素，近年来在AAV患者中探索使用了多种新的治疗方案，如氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素、来氟米特、利妥昔单抗、肿瘤坏死因子单抗及血浆置换等，其中部分研究取得了安全、有效的结果，但多为单中心、小规模研究，且缺乏长期随访结果，因此需要今后开展更多大规模、随机、对照的前瞻性临床研究来评估对AAV患者预后的影响。
据欧洲血管炎研究组统计，AAV患者1年、2年、5年的累积生存率分别为88%、85%、78%；第一年的死亡原因主要是感染 （48%）、疾病活动所致的肺出血 （19%）；而心血管疾病 （26%）、恶性肿瘤 （22%）、感染 （20%）是一年后的主要死亡原因。我国报道的1年累积生存率为66%、2年为51%、5年为42%。ANCA在血清中的滴度、高龄、肾功能损害、广泛肺间质纤维化等是影响该病预后的因素。进展的肾脏病、高龄、低血红蛋白水平、疾病活动、累积器官损伤是AAV患者死亡的重要预警。
老年AAV易误诊为感染性疾病或脏器肿瘤，在无病原学证据且抗感染无效的情况下，应考虑到本组疾病可能。详细询问病史，仔细体格检查包括鼻腔观察，皮疹特征、分布部位和肺部体征十分重要；重视尿常规和血清免疫学检查；综合分析病情，必要时选择肾活检、支气管镜下肺活检，或皮肤活检明确诊断。