慢性胰腺炎
慢性胰腺炎（CP）是以胰腺慢性炎症、纤维化、萎缩、钙化为特征，最终导致胰腺内外分泌功能不足的疾病。临床常表现为腹痛、腹泻、营养不良等。
一、病因
CP是多因素相互作用导致的疾病，仅一种危险因素很难引起CP。
（一）酒精
由于约70%成年CP患者有酗酒史，因此长期过度饮酒一直都被认为是慢性胰腺炎的首要病因。然而根据慢性胰腺炎的病理及影像学标准，只有不到10%的酗酒者最终会发展成慢性胰腺炎。临床实践观察到，多数长期大量饮酒者并无CP的客观证据，仅表现为餐后腹胀、脂餐后腹泻等消化不良症状。进一步的动物实验表明，单纯长期摄入酒精并非导致慢性胰腺炎而是导致脂肪沉积等退行性变，伴有明显胰腺外分泌功能不足。
复发性急性胰腺炎常导致胰腺纤维化、胰管阻塞，导管扩张，胰腺组织萎缩而进展为CP。当患者胆、胰管异常持续存在，饮酒可诱发复发性急性胰腺炎，推动炎症慢性化。
（二）基因突变
目前认为，慢性胰腺炎与以下3种基因突变有关。
1.与散发的特发性胰腺炎有关的两种基因突变
囊性纤维化跨膜转导调节因子基因的突变，可能与胰管阻塞或腺泡细胞内膜的再循环或转运异常有关；胰蛋白酶促分泌抑制剂基因编码胰蛋白酶促分泌抑制剂的基因，突变位点为N34S，其突变的后果是削弱了对抗正常腺泡内自身激活的少量胰蛋白酶的第一道防线。其发病年龄较遗传性胰腺炎晚，并发症和需外科手术的机会较少，但最主要的区别是无家族病史。
2.与遗传性胰腺炎有关的基因突变
阳离子胰蛋白酶原基因编码人类胰蛋白酶原，它的突变使胰蛋白酶原容易被激活而常发生复发性胰腺炎，逐渐进展为CP。遗传性胰腺炎家系，主要集中在欧美地区，其PRSSI的两种突变（R122H和N291）系常染色体显性遗传，外显率80%。其临床特征为幼年发病的复发性急性胰腺炎，常进展为慢性胰腺炎并伴有高胰腺癌发病率。患者家族中至少还有另2例胰腺炎患者，发病可以相隔2代甚至几代。
一般认为，所有的慢性胰腺炎可能都有基因异常基础，其作用大小不等，取决于胰腺炎的类型。是否对所有CP患者常规筛查基因突变，尚未达成共识，但对于有家族史的早发CP患者（＜35岁）进行筛查是合理的。
（三）自身免疫
1961年，Sarles等描述了自身免疫性胰腺炎（AIP）。约60%的病例与其他自身免疫疾病有关，包括原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和干燥综合征。淋巴细胞浸润是其主要的组织学特征之一。临床上，循环中免疫球蛋白G（尤其是免疫球蛋白G4）可上升至较高水平，尤其是在有胰腺肿块的情况下，且大多数患者对类固醇治疗有效。
值得一提的是，如果通过大鼠尾静脉注射能识别胰淀粉酶的CD4+T细胞，大鼠胰腺则会形成类似人类AIP的组织学特征。此实验结果支持CD4+T细胞在AIP发病中起重要作用的观点。
（四）吸烟
不少严重酗酒者也吸烟，所以很难将酗酒和吸烟的影响完全分开。吸烟不仅通过烟碱影响胰液分泌模式，而且诱导炎症反应，并通过其他成分发挥致癌作用。
（五）B组柯萨奇病毒
此病毒可引起急性胰腺炎，且病毒滴度越高，引起急性胰腺炎的可能性越大，若此时缺乏组织修复，则可能进展为慢性胰腺炎。这种缺陷与巨噬细胞（M1）和1型辅助性T细胞的优先活化有关。在B组柯萨奇病毒感染期间，饮酒可加重病毒诱导的胰腺炎，阻碍胰腺受损后的再生，饮酒剂量越大，持续时间越长，胰腺的再生就越困难。因此，酒精可能会通过增强组织内病毒感染或复制，影响组织愈合和使胰腺炎症慢性化。
（六）营养因素
人体内及动物实验认为，食物中饱和脂肪酸及低蛋白饮食可促进慢性胰腺炎或胰腺退行性病变的发生。
二、病理
慢性胰腺炎的病理特征主要有：胰腺实质散在的钙化灶，纤维化，胰管狭窄、阻塞及扩张，胰管结石，胰腺萎缩，炎性包块，囊肿形成等。
三、临床表现
慢性胰腺炎的组织及功能变化大多不可逆转，但临床表现也不总是进行性恶化。症状常呈慢性过程，间歇加重。
（一）腹痛
约80%的慢性胰腺炎患者自诉腹痛，其发生的频率、性质、方式和严重程度均无固定特征。腹痛常位于上腹部，为持续性钝痛，可放射至背部，持续时间从数天至数周不等，前倾坐位可一定程度上缓解疼痛。如果患者的慢性炎症或假性囊肿主要局限在胰头，疼痛则多在腹中线右侧；若炎症病变主要在胰尾，疼痛则多在左上腹。如果慢性胰腺炎并发假性囊肿、胰管梗阻、明显胰头炎性包块及胰腺癌，疼痛将更剧烈，持续时间更长。
腹痛是慢性胰腺炎最严重的临床问题，可使食欲缺乏，摄食减少，导致消瘦、营养不良，是慢性胰腺炎手术治疗最常见的适应证。也有部分患者虽然有导管内钙化、导管扩张和假性囊肿等，但却没有腹痛。因此，不能通过CT扫描或ERCP发现的异常来判断患者是否有疼痛。
（二）糖尿病
一般认为，80%以上的胰腺受损时，可出现糖尿病。慢性胰腺炎进入晚期后，对糖的不耐受更为明显。由于胰高血糖素可随着胰岛细胞的损伤而同时减少，因此，慢性胰腺炎常并发脆性糖尿病。外源性补充胰岛素易导致低血糖，而胰高血糖素储备不足又常妨碍血糖恢复至正常水平，使临床治疗难度增加。
（三）脂肪泻
理论上认为，当胰腺外分泌功能减退至正常的10%以下时，可能发生脂肪泻。严重慢性胰腺炎或胰管完全梗阻时，可有脂肪泻症状，患者可能会排出油腻的粪便甚至油滴（苏丹Ⅲ染色阳性），大便每天3～4次。多数患者因腹痛而畏食，脂肪泻不明显，常表现为大便不成形，每天次数略多，腹胀。
（四）营养不良
患者常消瘦明显、贫血、肌肉萎缩、皮肤弹性差、毛发枯萎，易患呼吸道、消化道、泌尿道等感染。
（五）并发症
1.复发性胰腺炎
通常是间质性炎症，偶尔也可能是坏死性胰腺炎。假性囊肿见于约25%的CP患者。假性囊肿压迫胃时，可引起一系列症状，如食欲减退、恶心、呕吐和早饱感；压迫胆总管时，可导致黄疸；压迫十二指肠时，引起腹痛或呕吐。约10%病例的假性囊肿与假性动脉瘤有关，可导致危及生命的大出血。脾静脉栓塞可导致胃底和食管下段静脉曲张，是CP患者并发消化道出血的原因之一。当假性囊肿伴发感染时，临床表现为腹痛、发热、白细胞增多。
2.十二指肠梗阻
约5%的CP患者并发有十二指肠狭窄。其常常由胰头纤维化引起，也可能由胰腺脓肿或假性囊肿造成。十二指肠梗阻最重要的症状是呕吐。另外，还可能有腹痛、黄疸等表现。
3.胰腺癌(https://www.daowen.com)
CP是胰腺癌发生的危险因素之一。其并发胰腺癌的风险约为4%。因此，对CP患者腹痛加重或明显消瘦时，应警惕胰腺癌的存在。
四、诊断
当临床表现提示CP时，可通过影像技术获得胰腺有无钙化、纤维化、结石、胰管扩张及胰腺萎缩等形态学资料，收集CP的证据，并进一步了解胰腺内外分泌功能，排除胰腺肿瘤。
1.腹部X线平片
腹部X线检查简单、无创、价格便宜。弥漫性胰腺内钙化是慢性胰腺炎的特异性X线表现，但仅见于晚期慢性胰腺炎。而胰腺的局灶性钙化并非慢性胰腺炎所特有，还见于创伤、胰岛细胞瘤或高钙血症，故该检查对早期慢性胰腺炎不够敏感。
2.腹部B超检查
可显示钙化、胰腺萎缩或明显的胰管扩张，但肠道内气体可能妨碍对胰腺的观察，其灵敏度因此而受到影响。
3.腹部CT检查
CT是CP疑似患者的首选检查。它可以显示胰腺内钙化、实质萎缩、轮廓异常、胰管扩张或变形等慢性胰腺炎特征，还能发现慢性胰腺炎并发的假性囊肿、血栓、假性动脉瘤等，能有效地检测到炎症或＞1 cm的瘤样肿块。CT诊断典型的慢性胰腺炎灵敏度为74%～90%。
4.磁共振胰胆管成像
可显示主胰管和胆总管，并重建胆管及胰管系统，可了解胰腺实质状况，其缺点是不能直接显示结石。与ERCP相比，MRCP具有无创的优点，因此在临床使用广泛。
5.超声内镜检查
可显示慢性胰腺炎的异常表现，如主胰管扩张、直径＜2 cm的小囊肿及胰腺实质的非均匀回声。其灵敏性、特异性至少与CT、ERCP相当，甚至可能更高。胰腺实质的非均匀回声是慢性胰腺炎的特异性表现，而CT、MRCP却难以显示这方面病变。更重要的是，EUS引导下的细针穿刺有助于胰腺的炎性包块和肿瘤的鉴别诊断。
6.ERCP
慢性胰腺炎的主要表现是主胰管及其分支的变化。最常见的变化包括导管扩张、狭窄、变形、充盈缺损和假性囊肿，晚期呈“湖泊链”的典型表现。ERCP是识别胰管病变最灵敏的检测方法，其灵敏性和特异性分别为67%～90%和89%～100%。由于ERCP的有创性，该方法多用于上述影像学结果不甚明确时。
7.胰腺外分泌功能评价
消化不良、消瘦、脂肪泻都从临床的角度反映了胰腺外分泌功能不足，粪便的苏丹Ⅲ染色有助于了解是否存在脂肪泻。
下列试验有助于评价患者胰腺外分泌功能状态，但因检测方法较烦琐，灵敏度欠佳，尚未在临床成为常规检测手段。①胰腺功能间接试验：包括胰腺异淀粉酶检测、血清胰蛋白酶放免测定、N-苯甲酰-L-酪氨酰-对氨基苯甲酸试验、粪便中糜蛋白酶、弹性蛋白酶及脂肪的含量分析等。这些检测常在胰腺外分泌功能损失达到90%后才能呈阳性结果，因此无助于慢性胰腺炎的早期诊断。②胰腺功能直接试验：给患者注射促胰液素或胆囊收缩素/雨蛙肽后，通过十二指肠降段置管，收集胰液，分析这些胰腺外分泌刺激物对胰液、胰酶产量的影响能力。研究表明，在诊断轻中型胰腺炎时，这些胃肠多肽激发试验比其他试验更准确、灵敏。
8.胰腺内分泌功能评价
慢性胰腺炎时，胰岛细胞受损，A细胞分泌的胰高血糖素和B细胞分泌的胰岛素都严重不足。当空腹血糖浓度＞140 mg/dL或餐后2小时血糖＞200 mg/dL时，可诊断糖尿病，也表明胰腺内分泌功能的明显不足。
五、鉴别诊断
1.胆管疾病
常与CP同时存在并互为因果。因此，在作出胆管疾病诊断时应想到CP存在的可能。临床常依靠超声、CT、MRCP、ERCP等进行鉴别。
2.胰腺癌
胰腺癌常并发CP，而CP也可演化为胰腺癌。胰腺包块的良、恶性鉴别因缺乏特征性影像学改变，又难以取到组织活检，而在短期内鉴别诊断常较困难。血清肿瘤标志物CA19-9＞1000μmol/mL时，结合临床表现及影像学改变，有助于胰腺癌的诊断。
3.消化性溃疡及慢性胃炎
二者的临床表现与CP有相似之处，依靠病史、胃镜及超声、CT等检查，鉴别一般不困难。
4.肝病
当患者出现黄疸、脾大时，需与肝炎、肝硬化与肝癌鉴别。
5.小肠性吸收功能不良
临床可有脂肪泻、贫血与营养不良，可伴有腹部不适或疼痛、腹胀、胃酸减少或缺乏、舌炎、骨质疏松、维生素缺乏、低血钙、低血钾等表现。D-木糖试验有助于了解有无吸收不良，CP患者主要呈消化不良，故D-木糖试验结果正常。
6.原发性胰腺萎缩
多见于老年患者，常表现为脂肪泻、体重减轻、食欲缺乏与全身水肿，影像学检查无胰腺钙化、胰管异常等，部分患者CT仅显示胰腺萎缩。若能取到活体组织标本，显微镜下可见大部分腺泡细胞消失，胰岛明显减少，均被脂肪组织替代，纤维化病变及炎症细胞浸润较少，无钙化或假性囊肿等病灶。
六、治疗
（一）疼痛
目前，对慢性胰腺炎疼痛治疗推荐阶梯式止痛疗法。首先需要评估疼痛频率、严重度、对生活和其他活动的影响程度。可忍受的疼痛或即使有剧痛但不频繁者，应劝患者戒烟、戒酒，给予低脂饮食，补充胰酶，同时抑酸。疼痛严重或发作频繁者及有服用麻醉药止痛倾向的患者，可在上述治疗的基础上根据患者影像学异常进行内镜治疗，如括约肌切开术、胰管取石术和胰管内支架置入术。内镜治疗无法解决的胰管结石、胰管狭窄及胰腺囊肿则建议外科治疗，胰管的形态学变化决定了不同的手术方式。值得注意的是，目前尚无足够证据表明随着治疗方式有创性的增加，慢性胰腺炎疼痛的缓解率因此而提高。腹腔神经丛阻断术似乎对慢性胰腺炎的效果也有限。
（二）脂肪泻
每餐至少补充30000 U的脂肪酶，能有效缓解脂肪泻。还可用质子泵抑制药或H2受体阻滞药抑制胃酸分泌，提高胰酶的效应。脂肪泻严重的患者可用中链三酰甘油代替饮食中的部分脂肪，因为中链三酰甘油不需要分解而直接被小肠吸收。此外，应寻找是否伴有细菌过生长、贾第鞭毛虫病和小肠功能紊乱。
（三）糖尿病
口服降糖药仅对部分患者有效。如果需要胰岛素治疗，则目标通常是控制从尿液中丢失的糖，而不是严格控制血糖。因而，慢性胰腺炎相关性糖尿病患者需要的胰岛素剂量常常低于胰高血糖素分泌不足或胰岛素抗体缺失所致的糖尿病患者。只有高脂性胰腺炎患者才需要严格控制血糖，因为对于这些患者而言，糖尿病是原发病，控制这些患者的血糖有助于控制其血清三酰甘油水平。