急性肾小球肾炎
急性肾小球肾炎又称急性肾炎综合征（简称急性肾炎），是由多种疾病引起的一组临床综合征，其共同的临床特点为：急性发作的血尿、蛋白尿、水肿和高血压，可以伴有一过性肾功能不全。急性肾炎综合征可见于各种肾小球疾病，主要包括：①感染性疾病，急性感染后肾小球肾炎（APIGN）最为常见，其中以急性链球菌感染后肾炎（APSGN）最为典型。此外，偶见于其他细菌或病原微生物感染之后，如病毒、立克次体、螺旋体、支原体、真菌、原虫及寄生虫等引起的相关性肾炎。②原发性肾小球疾病，如IgA肾病和非IgA系膜增生性肾炎、膜增生性肾炎以及新月体肾小球肾炎的起病时或病程的某个阶段。③继发性肾小球疾病，如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜以及部分小血管炎和冷球蛋白血症等全身系统性疾病的肾脏受累。
一、病因
APSGN多由感染诱发，以A族β溶血性链球菌最为常见，依据链球菌细胞壁M蛋白免疫性质的不同，可将其分为若干型，其中1型、2型、3型、4型、18型、25型、49型、55型、57型和60型为致肾炎菌株。1型、4型是咽峡炎后APSGN的主要致病菌株，脓皮病后APSGN多见于49型，而2型、55型和57型则与猩红热后APSGN有关。此外，β溶血性链球菌C族和G族感染后偶可发生APSGN。
肾炎相关链球菌纤溶酶受体（NAPlr）是一种具有甘油三磷酸脱氢酶（GAPDH）活性的纤溶酶结合蛋白，作为可能的肾炎致病抗原备受关注。APSGN患者的早期组织活检中可以检测到NAPlr沉积。有报道显示，92%的APSGN患者及60%无并发症链球菌感染患者的恢复期血清中检测到NAPlr抗体。Oda报道肾小球NAPlr阳性的APSGN患者中有显著肾小球纤溶酶活性，而阴性患者中未发现。肾小球纤溶酶和NAPlr在肾组织内的一致性分布证实了NAPlr的肾炎致病性与其纤溶酶结合活性相关。目前认为NAPlr被链激酶激活，与肾小球结合，捕获纤维蛋白溶酶，从而造成肾小球基底膜损害。也有学者认为，NAPlr通过激活补体途径，产生肾小球基底膜局部炎症，促进内皮下免疫复合物沉积。
最近备受关注的另一个致病抗原是链球菌热原性外毒素B（SpeB）。SpeB是由化脓性链球菌分泌的阳离子外纤溶酶结合受体。其酶原前体是由肾炎致病链球菌所分泌。多个独立的研究均提示，在大多数APSGN患者恢复期血清中发现高SpeB抗体滴度，并且肾小球内也检测到SpeB。SpeB沉积于肾小球基底膜上皮侧，而且存在于急性链球菌感染后肾小球肾炎特征性的驼峰，与免疫球蛋白和C3呈共定位，形成原位免疫复合物，证明高SpeB是急性链球菌感染后肾小球肾炎的主要致病抗原。
二、发病机制
目前APSGN的发病机制仍不十分清楚。这是由于人类是A组链球菌唯一的宿主和携带者，因此制备适当的动物模型较为困难。目前已有的研究结果认为可能的致病机制为：①抗原-抗体免疫复合物沉积于肾小球并激活补体或者抗原直接种植于肾小球。②链球菌片段与肾脏结构之间的分子模拟机制。③正常肾脏结构改变引发的自身免疫反应。④链球菌相关的肾小球纤溶酶活性。
（一）免疫复合物的作用
APIGN的基本发病机制是免疫复合物在肾小球的沉积，这种沉积类似于兔子急性血清病模型。①循环免疫复合物：67%的APSGN患者可通过C1q结合测定方法检测到血清循环免疫复合物水平。然而，循环免疫复合物在无并发症的A组链球菌感染患者中同样出现，并且循环免疫复合物水平与APSGN的临床表现并不相关。免疫成分沉积的顺序不支持预先形成的免疫复合物在肾小球的沉积。②原位免疫复合物：SpeB与免疫球蛋白和C3呈共定位，形成原位免疫复合物，进而进一步致病。
（二）补体活化作用
（1）补体旁路途径激活在发病机制中发挥更为重要的作用。血清补体检查及肾小球免疫荧光沉积类型说明旁路途径的C3活化在APSGN中占优势。典型的免疫沉积为IgG、C3、备解素和C5。这些沉积均不包含经典途径的成分C1q和C4。C5b-9（膜攻击复合物）及其调节蛋白（S蛋白）代表着补体活化的最终产物，定位于C3的分布区域，说明补体是在原位活化而不是在循环中即沉积之前活化的。
（2）一些患者可能存在经典途径的活化，其证据是起病后前2周内有一过性的血清C1q、C2和（或）C4水平的下降和循环C1-抑制因子-C1r-C1s复合物或C4d片段的出现。这些发现说明了经典途径的活化，反映了急性期循环免疫复合物的形成，而有别于肾小球免疫沉积。
（三）细胞免疫与炎症
免疫复合物在肾小球沉积，可激活补体系统，趋化炎性细胞，尤其是中性粒细胞积聚，这些炎性细胞和病变的肾小球细胞可产生一系列炎性介质，如细胞因子、活性氧等，使肾小球内发生弥漫性炎症反应，并可出现毛细血管内凝血。此外，CD4+淋巴细胞和单核细胞亦可在肾小球和肾间质浸润。动物实验证实，单核细胞浸润与蛋白尿存在时间关系，且抗巨噬细胞血清和细胞毒药物环孢素治疗可消除蛋白尿，提示细胞免疫在APSGN发病机制中亦起关键作用。上述免疫反应还可启动一些非免疫因素，如激肽释放酶和前列腺素使肾小球毛细血管通透性增加、尿蛋白排泄增多等，也参与了APSGN的发病过程。
（四）纤溶酶的作用
因为链球菌的多种成分都具有将纤溶酶与肾小球结合的生物活性，故与纤溶酶结合可能是链球菌多种组分或产物引发急性链球菌感染后肾小球肾炎的最后共同途径，随后引发补体活化、单核细胞趋化、肾小球基底膜降解等最终致病。
（五）自身免疫机制
除链球菌本身成分直接参与发病外，自身免疫在急性肾小球肾炎的发病中可能也发挥一定作用，其依据是部分患者血清中可检出高滴度的类风湿因子及肾活检组织中有抗IgG沉积。抗IgG的产生可能是链球菌通过其神经氨酸酶的作用，使自身免疫球蛋白脱氨酸化，从而诱发自身免疫反应。
三、病理
（一）光镜检查
APSGN特征性病理改变为弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎，病变几乎累及所有的肾小球。光镜下病变特点有：①系膜细胞和内皮细胞增生。②毛细血管内多形核白细胞浸润。③上皮下致密物呈驼峰样或锥形沉积，即驼峰。当细胞增生明显时，肾小球体积增大，毛细血管腔狭窄并有不同程度阻塞，严重时增生的系膜可将肾小球分隔成小叶状。部分病例可见肾小球上皮细胞节段性增生，胞质内充满许多透明小滴。大部分APSGN患者少见或无肾小管、间质及血管病变。在较严重病例，可形成上皮性新月体，但新月体累及肾小球＞50%者较少见，后者可表现为急进性肾小球肾炎。
（二）免疫荧光检查
可见肾小球毛细血管壁和系膜区有颗粒状IgG和C3沉着，有时也可见IgA和IgM。然而即使是在病程早期行肾活检仍有约30%的APSGN仅有C3而无IgG的沉积。免疫荧光改变可分为三型：①星空型，病变早期（起病2周内），IgG和C3呈弥漫、颗粒状、不规则分布于肾小球毛细血管壁和系膜区。②系膜型，即病变恢复期，IgG和C3主要沉积于系膜区。③花环型，部分病例IgG和C3沿肾小球毛细血管壁周边沉积，系膜区较少，这种“花环型”与更多且更大的上皮侧驼峰及更高程度的蛋白尿有关。
（三）电镜检查
与光镜所见相似，病变早期上皮下可见细颗粒、均质的电子致密物沉积，其基底部靠近致密层，但不与之相连。起病4～6周或以后，驼峰状电子致密物逐渐被吸收而消退。驼峰亦可见于其他感染性肾炎，如感染性心内膜炎、过敏性紫癜以及膜增生性肾小球肾炎。
四、临床表现
典型的APSGN表现为急性肾炎综合征，即起病急、肉眼血尿、水肿和高血压。病程分为三个阶段：潜伏期、急性期及恢复期。一部分患者呈亚临床型，临床症状很轻，只有轻微的尿改变及血清补体C3水平下降，仅在流行病学调查时被发现。近年来，老年APSGN有所增多，临床表现不典型，症状重，病死率高，应引起重视。
（一）潜伏期
一般为3～33天，平均7～14天，潜伏期相当于致病抗原初次免疫后诱导机体产生免疫复合物所需的时间。大部分患者的前驱感染为呼吸道（常为咽炎）或皮肤感染，呼吸道感染者的潜伏期较皮肤感染者短。然而，亚临床病例亦存在，很多患者通过家庭成员或接触者的感染而确定。研究指出，20%的APSGN患者无症状家庭成员亦存在APSGN。
（二）急性期
临床症状的发生率常因地域及病例入选标准的不同而存在一定的差异。
1.血尿
除一些少见的不典型病例外，几乎所有患者均出现血尿，其中有25%～60%的患者出现茶色或洗肉水样的肉眼血尿。尿沉渣检查显示畸形红细胞及白细胞可确定急性肾炎的存在；可见红细胞管型。
2.蛋白尿
蛋白尿亦较常见，患者均有不同程度的蛋白尿，尿蛋白0.5～3 g/d，少数呈肾病综合征范围蛋白尿，部分患者因尿蛋白极少，就诊时已转阴。但肾病综合征的发生率较低，文献报道其发生率一般仅为2%～10%。低白蛋白血症较常见。
3.水肿
由水钠潴留导致，常出现于颜面部等组织疏松处。严重者可出现双侧或单侧的肺水肿，而这些患者常以呼吸困难、呼吸道水肿、呼吸窘迫为首发症状而被误诊为肺炎、心力衰竭等，从而延误诊断及治疗，部分患者进展为呼吸衰竭。
4.高血压
有80%～90%的患者存在不同程度的高血压，考虑与水钠潴留、容量负荷过重有关。研究证实，舒张压与液体潴留程度（通过利尿前后体重的变化来评估）呈正比关系。高血压的脑部并发症包括头痛、精神状态改变及视力改变，发生于30%～35%的儿童患者。高血压常在1～2周恢复，罕见需要长期治疗的患者。最近有学者应用血管损伤标志物主动脉脉波速率（PWV）进行研究，发现所有APSGN儿童患者均出现高血压、臂踝脉搏波速率（baPWV）升高，但大部分患者可迅速恢复正常，而未恢复正常的患者推测其既往已存在肾脏疾病。
5.肾功能异常
急性期常出现肾小球滤过率（GFR）下降。有60%～65%的患者出现血尿素氮（BUN）升高。内生肌酐清除率（Ccr）＜90 mL/（min·1.73 m3）的发生率为20%。与其他肾小球肾炎一致，类似于肾前性氮质血症，钠排泄分数均＜1%。肾素水平（血浆肾素活性）出现下降，与液体潴留有关。
6.贫血
APSGN可出现贫血。个别病例可出现重度贫血。虽然传统认为Hb的下降是由于水容量的增多导致血液稀释，但也存在其他原因。病例报道APSGN早期可出现自身免疫性溶血性贫血。因此，鉴别贫血的性质也应受到临床医师的重视。
7.其他特殊临床表现
（1）神经系统症状：APSGN还可累及中枢神经系统导致脑病，表现为恶心、呕吐、认知障碍、癫痫发作及视觉障碍等。可能与高血压、尿毒症毒素及脑血管炎有关。APSGN导致的可逆性后部白质脑病也有报道，后者是以头痛、视觉障碍、意识和精神障碍为主要临床症状，以可逆性后部白质损害为主要神经影像学表现的临床综合征，其发生机制复杂，可能与高血压、液体潴留及免疫抑制药的细胞毒性有关。迅速控制高血压后神经症状可得到有效控制。目前仅有个案报道，且均见于儿童。
（2）眼色素层炎：是外源性或内源性抗原导致的免疫性炎症。到目前为止，已有20例链球菌感染后眼色素膜炎的报道，常发生于链球菌的系统性感染，但均无并发感染后肾炎。最近有学者报道了首例APSGN并发眼色素膜炎的儿童患者。因此也应引起临床医师的注意。
（3）其他：APSGN临床表现的不典型病例还包括主要以亚临床表现为主的病例和那些表现为急性起病、伴高血压及水肿但尿检正常的患者。很多病例报道患者出现极端表现，常为高血压危象，但是无尿检异常。由于部分患者尿检可在短时间内恢复，因此连续的尿检可能有助于急性肾炎的诊断。另外一些患者可并发典型的过敏性紫癜皮疹，这些患者APSGN的诊断依赖于肾活检。
（三）恢复期
常发生在出现利尿反应（不管是自发的利尿或经药物利尿）后，水肿消退、血压正常及蛋白尿和肉眼血尿消失时。大部分研究发现，蛋白尿的消失要早于血尿的消失，而Tracis等的研究结果是相反的。在恢复期，大部分患者C3水平恢复正常，但恢复期持续低补体血症并不能完全排除APSGN的可能性。APSGN可发生于之前已经诊断为IgA肾病（经活检）的患者。由于IgA肾病是最常见的肾小球肾炎，其与APSGN的关系更像是两种疾病同时发生于一个人。
（四）并发症
1.心力衰竭
主要由于水钠潴留、血容量增加所致。轻者仅表现为呼吸、心率增快，肝大；重者可出现端坐呼吸、颈静脉怒张、咳泡沫样痰、两肺底满布湿啰音，甚至出现胸腔积液、腹腔积液。
2.高血压脑病
多见于儿童，主要由于高血压时脑血管痉挛致脑缺血水肿或脑血管高度充血致脑水肿所致，表现为剧烈头痛、呕吐、嗜睡、意识不清，严重时有惊厥、昏迷。
3.急性肾功能衰竭(https://www.daowen.com)
患者尿量减少，甚至少尿或无尿，血中肌酐和尿素氮明显增高，并可有高血钾、代谢性酸中毒等急性肾功能衰竭的表现。
五、辅助检查
（一）尿液检查
尿常规可见红细胞，多为畸形红细胞；蛋白尿，75%的患者24小时尿蛋白量＜3.0 g；常见肾小管上皮细胞管型、白细胞管型、透明管型及颗粒管型。此外，还可见红细胞管型，提示肾小球有出血渗出型炎症，是急性肾炎的重要特点。
（二）血常规检查
白细胞可正常或增多。轻度贫血，为正常血红蛋白、正常细胞性贫血。红细胞沉降率于急性期增快。
（三）血生化检查
急性期肾小球滤过率下降，临床表现有一过性氮质血症。血钾、血氯可轻度升高，血钠轻度降低，血浆白蛋白轻度下降。
（四）纤维蛋白降解产物（FDP）测定
血、尿FDP测定可呈阳性。
（五）免疫学检查
抗链球菌溶血素O抗体（ASO）阳性率达50%～80%。通常于链球菌感染后2～3周出现，3～5周滴度达高峰，后渐下降。APSGN时C3的急性下降及起病后6周内恢复正常可作为未行肾活检患者的诊断指标。而且C3的下降要早于血尿的出现。
（六）肾脏形态学检查
B超检查常提示肾脏正常或者轻度增大。
（七）其他指标
抗脱氧核糖核酸酶B（anti-DNAse B）及抗透明质酸酶（anti-HASe）：由脓疮病引起的急性肾炎中有较高阳性率，有2倍以上的滴度增高时就提示近期内有链球菌感染。
有研究发现，APSGN患者血清N末端前脑利钠肽（NT-proBNP）水平高于正常对照组，而存在左心功能不全的APSGN患者的血NT-proBNP显著高于其他APSGN患者，利尿治疗后血NT-proBNP恢复正常。因此，NT-proBNP可作为评估APSGN患者容量及心功能的一项指标。
六、诊断
APSGN是由A组β溶血性链球菌引起的肾小球肾炎。因此，疑诊APSGN的病例应该寻找近期链球菌感染的血清学证据以帮助诊断。研究发现，链球菌血清学检查阳性（94.6%）比近期感染病史（75.7%）及培养阳性（24.3%）的敏感性都要高。
APSGN诊断依据包括：①起病前1～3周有链球菌前驱感染。②临床出现水肿、高血压、血尿。③尿检有红细胞、蛋白和管型。④血清C3降低，伴或不伴ASO升高。⑤尿中FDP含量增高等。APSGN的诊断一般不困难，但个别患者以急性充血性心力衰竭或高血压脑病起病，或者只有轻微水肿及高血压或无尿常规改变。临床诊断困难者，应及时做肾脏活检确诊。
一般来说，APSGN并不是肾活检的指征，但在临床表现不典型或因肾脏受累严重而需要排除新月体肾小球肾炎时常行肾活检。这些不典型表现，如补体正常、无ASO或链球菌酶滴度升高等可证明近期链球菌感染及肾功能不全，尤其是GFR持续＜30 mL/min超过1周。以往学者推荐一些疑诊APSGN但C3持续降低超过8周的患者进行肾活检以排除系膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。小样本研究发现，20例患者中5例患者尽管有典型的临床症状改善，包括蛋白尿和肾功能的恢复，但C3在8周后仍未恢复，这5例患者中3例接受了肾活检，仍表现为典型的APSGN。因此，持续性低补体血症伴有临床症状的改善并不能排除APSGN的诊断，因此，针对这部分患者可推迟肾活检。
七、鉴别诊断
1.以急性肾炎综合征起病的肾小球疾病
（1）细菌、病毒及寄生虫感染均可引起急性肾炎。较常见的病毒有水痘-带状疱疹病毒等。病毒感染后急性肾炎多数临床表现较轻，常不伴补体降低，少有水肿和高血压，肾功能一般正常。
（2）慢性肾小球肾炎急性发作：慢性肾小球肾炎常在呼吸道感染后2～4天出现急性发作，其临床表现及尿常规变化与急性肾小球肾炎相似，但慢性者既往有肾炎病史，可有贫血、低蛋白血症、高脂血症，血清补体浓度多正常，偶有持续性降低，尿量不定且比重偏低。对鉴别有困难的，除了肾穿刺进行病理分析之外，还可根据病程和症状、体征及化验结果的动态变化来加以判断。例如，系膜毛细血管性，又称膜增生性肾小球肾炎，临床上除表现急性肾炎综合征外，伴有肾病综合征，病变持续无自愈倾向。有50%～70%的患者有持续性低补体血症，8周内不能恢复；而系膜增生性肾小球肾炎部分患者有前驱感染可呈现急性肾炎综合征，患者血清C3正常，病情无自愈倾向。出现肉眼血尿，血尿可反复发作，部分患者血清IgA升高。
2.急进性肾小球肾炎
起病过程与急性肾炎相似，但除急性肾炎综合征外，早期常出现少尿、无尿及肾功能急剧恶化等。重症急性肾炎呈现急性肾功能衰竭者与该病相鉴别困难时，应及时做肾活检以明确诊断。
3.全身系统性疾病肾脏受累
系统性红斑狼疮肾炎及过敏性紫癜肾炎等可呈现急性肾炎综合征，但伴有其他系统受累的典型临床表现并可通过实验室检查鉴别。
4.急性全身感染性发热疾病
急性感染发热的患者疾病早期可出现蛋白尿、管型或镜下血尿，极易与不典型或轻型急性肾小球肾炎相混淆。但前者无潜伏期，无水肿及高血压，退热后尿常规迅速恢复正常。
5.急性肾盂肾炎
急性肾小球肾炎若发生尿道、膀胱黏膜及肾脏充血水肿可引起膀胱刺激症状，症状类似急性肾盂肾炎。但肾盂肾炎有发热、血尿、白细胞增多，尿细菌培养阳性，用抗生素治疗有效，且无明显水肿、高血压等。尿中也无红细胞管型。
八、治疗
一般来说，APSGN可未经特殊抗感染治疗而自愈，因此，治疗上以支持治疗、对症处理、防治并发症为主。
（一）一般治疗
1.休息
急性期应卧床休息2～3周，待肉眼血尿消失、血压恢复、水肿减退，即可逐步增加室内活动量。对遗留的轻度蛋白尿及血尿应加强随访观察而无须延长卧床期，3个月内宜避免剧烈体力活动。
2.饮食和入量
为防止水钠进一步潴留，导致循环过度负荷致严重并发症，须减轻肾脏负担，急性期宜限制盐、水、蛋白质摄入。对有水肿、高血压者用无盐或低盐饮食（每日3 g以下）。水肿严重且尿少者限制水的摄入。对有氮质血症者限制蛋白质摄入。
（二）对症治疗
1.减轻水肿
急性肾炎时主要病理生理变化为水钠潴留、细胞外流液量扩大，故利尿药的应用不仅具有利尿消肿作用，且有助于防治并发症。凡经控制水、盐后仍尿少、水肿、血压高者，均应给予利尿药。常用噻嗪类利尿药，无效时可用强有力的髓袢利尿药，如呋塞米和布美他尼。
2.控制血压
使用降压药积极而稳固地控制血压对于增加肾血流量，改善肾功能，预防心、脑并发症具有积极的治疗作用。常用噻嗪类利尿药，通过利尿可达到控制血压的目的。凡经休息、限水盐、利尿而血压仍高者应给予降压药。常选用钙通道阻滞药。尽管有血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗成功的报道，但由于ACEI具有降低GFR和导致高血钾的潜在风险，一般不用于急性期的治疗。对于高血压危象的患者，连续注射抗高血压药物是首选的治疗方法。
3.感染灶的治疗
抗生素的治疗对于APSGN来说并不是必需的，因为其可自愈，且罕见复发。如果病灶细菌培养阳性，应给予青霉素或其他敏感药物治疗7～10天。通过应用抗生素早期控制咽炎相关的A组链球菌可阻止致肾炎菌株在流行期的传播。
（三）并发症处理
1.急性肾衰竭
少数发生急性肾衰竭而有透析指征时，应及时给予透析治疗以帮助患者度过急性期。由于本病具有自愈倾向，肾功能可逐渐恢复，一般不需要长期维持透析。
2.心力衰竭
主要措施为利尿、降压，不主张使用洋地黄类药物，对内科治疗无效的严重少尿或无尿、难以纠正的急性心力衰竭，可以考虑短期血液净化治疗。
3.高血压脑病
静脉应用乌拉地尔或硝普钠降低血压，注意控制药物滴速，避免血压下降过快，同时配合利尿药的使用，减轻患者水钠潴留、容量负荷的状态。