第三节 白塞病
白塞病是根据土耳其皮肤科医师Behcet 1937年的病例报告而命名的。它是一种全身性、慢性、血管炎症性疾病。临床常以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡和眼色素层炎为突出表现，故又称为眼、口、生殖器综合征。本病晚期还可累及神经系统、消化道、肺、肾、附睾等器官。其基本病理变化为皮肤黏膜、眼以及全身多系统血管炎，多数病例伴有不同程度的关节症状，故仍将其归于系统性血管炎范畴。
一、病因
病因不明，目前认为白塞病是一异质性疾病，与感染、免疫、遗传、环境等因素密切相关。
1.感染因素
早先报告认为其发病可能与慢病毒、单纯疱疹病毒及丙型肝炎病毒感染有关。不少患者发病前有口、咽感染史，血清中ASO升高，而认为与链球菌感染相关。中国一组病例发现，不少患者有结核感染病灶或结核病史，抗结核治疗对本病的皮肤黏膜损害具有明显疗效，并进一步证实人工合成结核杆菌的热休克蛋白（HSP）可刺激白塞病患者T细胞增殖与分化，提示结核杆菌可能在发病中具有一定作用。
2.遗传因素
流行病学调查发现本病患者有逐渐增多趋势。发病有显著的地区分布，在东亚、中东和地中海沿岸地区发病率较高，被称为丝绸之路病。
3.环境因素
日本西山茂夫报道，患者病变组织，如血管内皮细胞、巨噬细胞、腓肠肌神经及眼房水、血清和中性粒细胞（PMN）内多种元素，如有机氯、有机磷和铜离子含量较高，认为可能与使用农药和含铜的杀虫剂等相关。
4.免疫异常
类似于复发性阿弗他口炎所见，患者血清中存在抗口腔黏膜抗体、抗血管内皮细胞抗体、抗PMN胞质抗体、抗角蛋白抗体及抗心磷脂抗体；约半数患者血中免疫复合物增高；病变血管壁中C3沉积。患者病变组织中以淋巴细胞浸润为主，主要为CD4+T细胞。患者的PMN可自发分泌肿瘤坏死因子TNF-α，可促使病变部位PMN的聚集和功能亢进，并促进自然杀伤细胞和Th1细胞增殖和活化。
二、病理
基本病理改变是毛细血管、细小静脉，少数为细动脉的血管炎。管壁及其周围组织内以淋巴细胞浸润为主，伴红细胞外溢及中性粒细胞渗出，在皮肤组织中见中性粒细胞聚集成脓肿样，但无核破碎现象。毛囊炎损害以毛囊周围炎伴脓肿形成为特征。
三、临床表现
发病年龄大多为16～40岁青壮年，男女之比约为3：4（中东诸国报道男性患者明显高于女性）。男性患者血管、神经系统及眼累及较女性多且病情重。发病有急性和慢性两型，急性者少见，症状较显著，多在5天至3个月内多部位先后或同时发病；大多数发病为慢性，在半年以上甚至多年内。先于一个部位发病，经反复发作与缓解后，再蔓延至其他部位。一般顺序是：口腔→皮肤→眼。
（一）一般症状
大多数病例症状较轻微或偶感乏力不适、关节疼痛、头痛头晕、食欲缺乏和体重减轻等。在急性型或慢性型的急性加重期间，可有发热及上述症状的加重。
（二）口腔溃疡
表现为复发性口腔溃疡，以此为首发症状者约占70%。全程发生者在95%以上。溃疡可为单发或多发，一般为3～5个，散在分布于舌尖及其边缘、牙龈、下唇或上唇内侧缘和颊黏膜等处。轻型者呈滤泡性口炎，溃疡浅，数天内可自愈；大多表现为较重的溃疡性口炎。开始为小结节，很快发展成大而深的溃疡，米粒至黄豆大，边界清楚，呈圆形或不规则形，周围绕以清晰红晕，基底污灰色，2～4周或更长时间才愈合，较深者可留有瘢痕。最重型者称为疱疹性口炎，溃疡小而密集，但较浅，可多达数十个，分布于口腔黏膜任何部位，全身症状多较为严重。溃疡常有明显疼痛，影响进食并产生口腔恶臭。
（三）生殖器溃疡
发生率在75%左右。男性多见于阴囊、阴茎和龟头；女性主要见于大、小阴唇。一般男性发生者较少且症状轻，有的仅在阴囊皮肤上产生斑疹、丘疹和毛囊炎；而女性易患且疼痛症状明显，多见于阴唇，其次为阴道及宫颈部。损害程度较重，愈后常留瘢痕。溃疡可以反复发作，但复发率低于口腔溃疡。
（四）眼部损害
一般发生较晚。起病1年内发生者仅占15%，5年内可达85%，其中95%以上为双侧，但不一定同时发生。其特征性组织病理学标记为视网膜血管闭塞性静脉炎，也是本病致盲的主因。初发症状为明显的眶周疼痛和畏光、发作性的结膜炎，继之前房积脓伴葡萄膜炎，常见虹膜睫状体炎，最终累及双眼。后眼球病变包括脉络膜炎、视神经病变、视网膜血管炎、玻璃体病变等，可发展为青光眼、白内障。眼部病变发生4～8年约44%患者可致失明。
（五）皮肤损害
为本病的常见症状之一，发生率仅次于口腔溃疡，占60%～95%。大多见于黏膜损害之后。皮损可为丘疹、水疱、脓疱、毛囊炎、痤疮、疖、脓肿、结节红斑和多形红斑等表现。具有一定诊断意义的表现如下。
1.结节红斑样损害
这是本病最多见的一种皮损。主要见于下肢，特别是小腿伸侧。一般为蚕豆大小，中等硬度，几个至十余个不等，散在分布。消退后留轻度色素沉着斑，少数可形成溃疡。新发皮下结节周围可有1～1.5 cm宽的鲜红色晕，称为红晕现象。
2.毛囊炎样损害
又称假性毛囊炎，有两种表现形式。一种为丘疹脓疱性损害。米粒至绿豆大暗红色丘疹，顶端或见小脓头，一般不破溃，多于1周后吸收或留轻度色素斑，数目较少，主要分布于头面和胸背上部，另一种为痤疮样结节损害，数目较多，分布于全身皮肤，包括外阴和肛周等处。初为红色丘疹，而后顶端出现米粒大脓疱，但无毛发穿过，其基底部则为浸润性硬结，周围有较宽的红晕，具特征性。损害呈反复发作与缓解交替病程，细菌培养阴性，抗生素治疗无效。
3.皮肤针刺反应
患者皮肤对轻微外伤的反应性增加。即每于肌肉、皮下和静脉注射或针灸等刺伤皮肤真皮层后，于次日在针眼处发生粟粒大红丘疹或脓疱，反应重时周围尚可见红晕及底部小结节。病情活动时反应阳性率高，缓解时反应程度弱且阳性率低，病情稳定后可以转为阴性。据此已将针刺反应阳性作为诊断白塞病的指标之一。其方法是用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入皮内约0.5 cm，沿纵向稍做捻转后退出，经24～48小时后观察针眼处的皮肤反应。阳性反应常在24小时左右在针眼处发生毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变，48小时左右最明显，4～5天自行消退。若针刺48小时后局部无异常者则判为阴性。此试验特异性较高且与疾病活动性相关，阳性率为60%～78%。(https://www.daowen.com)
（六）关节损害
患者中60%以上有不同程度的关节症状，45%出现关节炎。四肢大小关节及腰骶关节均可累及，单发或多发，通常以膝、肩、踝、肘关节为多。主要表现为疼痛或酸痛，红肿者极少。症状常持续数周，呈自限性和非畸形性。34%的患者可出现骶髂关节炎，个别病例发生强直性脊柱炎，但多数学者不主张将本病归入血清阴性脊柱关节病。
（七）心和大血管损害
心脏病变少见，但与不良预后有关。主要为瓣膜病变及冠状动脉累及。可表现为肉芽肿性心内膜炎、心绞痛、心包积液、肺动脉高压、心腔内血栓形成等。大血管病变为8.7%～26.0%。全身各部位中等以至大的动、静脉均可累及，而静脉尤多。深和浅静脉可以分别或同时发病，而浅静脉约占70%，基本病变是血栓性静脉炎和静脉血栓形成两种。以男性为主，表现为下肢或上肢浅表性游走性血栓性静脉炎，上、下腔静脉血栓形成，小腿溃疡及巴德-基亚里综合征（Budd-Chiari syndrome）等。动脉损害也以男性为主。全身各处中等至大动脉均可累及，常见的是胸及腹部大动脉，颈总及髂总动脉，股、腘、尺、桡动脉以及肺、心、脾或脑等动脉。病变可限于一处，也可同时或先后在几条动脉上发生。基本病变为动脉内膜炎和动脉血栓形成，可引致闭塞性缺血性症状或发展成动脉扩张、动脉瘤和假性动脉瘤等。动脉瘤一旦破裂大出血，病死率甚高。
（八）消化道损害
发生率为8.4%～27.5%。其功能障碍表现为上腹部饱胀不适、嗳气、中下腹胀满、便秘多于腹泻、隐痛以至阵发性绞痛和大量便血。器质性病变主要是溃疡或穿孔，可见于食管下段至直肠，常见于回盲部、横结肠和升结肠。累及回盲部者其临床表现似慢性阑尾炎。在纤维胃镜观察下，胃部溃疡是多发性的，较为表浅，其临床表现不如消化性溃疡典型。在1～2年内重复纤维胃镜检查，溃疡能完全消失。肠损害的病理组织改变有组织坏死和肉芽肿形成两者的混合型，其中静脉病变多于动脉。
（九）神经系统损害
发生率为8.2%～26.6%。常见于早年发病的男性患者。有资料显示，本病的中枢神经系统病变见于1/3的患者，突出的组织病理学改变为中、小血管的血管炎，伴发血管周围和神经实质损伤的血管炎可引起神经元坏死。大脑静脉血栓约占神经系统受累的30%。动脉闭塞和动脉瘤可见于大脑和脊髓。病变呈进行性发展，以中枢神经系统为最多，脑神经多于脊神经，白质病变多于灰质病变，运动障碍多于感觉障碍。临床表现极其多样，如脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎、脑神经炎、多发或单发性神经炎等。后期可表现为痴呆。脑神经中又以外展神经和面神经受累多见。少数病例呈颅内压增高和精神障碍表现。与其他各部位损害一样，也呈发作与缓解的慢性病程。确定本病是否伴发神经系统损害应以体征为主要依据。其预后与发病部位和处理是否及时有关。
（十）肺损害
肺部病变约占5%。发病多在30～40岁，男女之比为9：1。以肺内血管病变为主，可同时存在其他部位静脉或动脉病变，也可在其他部位的静脉血栓形成后，栓子脱落而累及肺部。临床表现可因病变血管种类、大小和病变性质、病期与发病部位等的不同而呈多种多样。一般表现为一侧或两侧肺野弥漫性炎症或片状阴影，抑或为支气管炎、间质性肺炎、支气管周围纤维化及胸腔积液等。咯血是肺部最常见而又最严重的症状，多为肺动脉血栓形成导致的肺梗死或是肺动脉瘤破裂，预后险恶。年轻男性肺部多发性动脉病变伴其他部位静脉血栓形成，或有口腔、皮肤及眼等损害，在临床及血管病理方面均与肺动脉栓塞综合征（Huges-Stocin综合征）相似，从而被认为是本病的重症病例。
（十一）肾损害
肾脏累及极少见。主要病变是肾小球肾炎，可表现为间歇性蛋白尿或显微镜下血尿，偶可引起继发性淀粉样沉积或肾病综合征。
（十二）附睾损害
一侧或两侧附睾累及者占4.5%～6.0%。一般是急性发病，有疼痛和局部肿胀，1～2周后缓解，但易再发。
四、辅助检查
目前无特异性实验室检查指标。在病情活动期可有红细胞沉降率增快，C反应蛋白升高和α2球蛋白增高。部分患者血浆铜蓝蛋白和冷球蛋白为阳性。血液呈高凝状态，血小板凝集功能增高。白细胞趋化性增强。外周血CD4+/CD8+比例下降。舌尖微循环观察，可见蕈状乳头萎缩。HLA-B51阳性，皮肤针刺反应阳性具有一定诊断价值。对各脏器损害宜做相应的检查，如心电图、脑电图、脑CT及MRI检查。胃肠钡剂造影及内镜检查、血管造影、彩色多普勒等有助诊断病变部位及范围。胸部X线摄片及高分辨的CT或肺血管造影、放射性核素肺通气/灌注扫描等均有助于肺部病变的判断。裂隙灯及眼底血管显影术可发现早期眼损害。
五、诊断
本病主要通过临床症状及临床检测进行综合诊断。典型且有诊断意义的表现是：①口腔、皮肤、生殖器和眼部呈急性或慢性炎症。②这些部位损害的某些特点。③损害呈反复发作与缓解的慢性过程等。
急性型发作病例，各部位损害往往是同时或相继出现，表现比较完全时较易确诊，但若不注意损害特点及以后的反复发作病程，易与这些部位发病的其他疾病误判；慢性发作病例，由于各部位损害往往分别发生或因症状不典型而易造成漏诊。因此，只有仔细询问病史，了解各部位的各种损害及其特点，结合长期发作与缓解的慢性病程综合分析，才能减少误诊和漏诊。尚有不少同时伴有两个部位发病病例，但却缺少1～2个常发部位损害，如口腔黏膜溃疡、眼葡萄膜炎。有报道这些病例也有发生神经系统、消化道或大血管损害者，对这种病例需进一步随访观察。针刺反应阳性及HLA-B5（+），对本病诊断极有帮助。发现有红晕的结节性红斑样损害和毛囊炎样损害则高度提示本病。
目前临床的诊断标准主要依据以下特征：①反复性口腔溃疡，包括轻型小溃疡、较重型大溃疡或疱疹样溃疡，一年内至少反复发作3次。②复发性生殖器溃疡或瘢痕（尤其是男性）。③眼损害，包括前葡萄膜炎、后葡萄膜炎以及裂隙灯检查时发现玻璃体浑浊或视网膜血管炎。④皮肤损害，包括结节性红斑、假性毛囊炎、脓性丘疹、青春期后（未服用糖皮质激素）出现的痤疮样结节。⑤针刺反应阳性，针刺试验后24～48小时由医师判定的阳性反应。上述5条标准应为医师观察到或由患者本人提供并被确认为可靠的。诊断白塞病必须具有复发性口腔溃疡，并且至少伴有其余4项中的2项以上者。但需除外其他疾病。与本病密切相关并有助于诊断的症状有关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深静脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族病史等。
临床出现口、眼、生殖器及皮肤症状者容易考虑到本病，但需与其他皮肤病，如药疹、多形红斑、单纯疱疹、天疱疮、瘢痕性类天疱疮等鉴别。特别需注意与以下两病鉴别：①瑞特综合征，可有眼结膜及葡萄膜炎、关节炎、皮肤黏膜病变，有时难与白塞病鉴别。但瑞特综合征阴部溃疡较白塞病更深，皮疹以砺壳样银屑病和皮肤角化病为主要表现，系统损害轻，HLA-B27阳性，可有淋病或非淋菌性尿道炎病史。②炎症性肠病，可有眼葡萄膜炎、皮肤红斑结节、黏膜溃疡及关节疼痛等，需与累及肠道的白塞病鉴别。白塞病肠道损害好发于右半结肠回盲部，病变不连续，两病的组织病理也不同，炎症性肠病常见肉芽肿样病变。
六、治疗
由于病因尚未完全明了，临床表现又多种多样，而且同一疗法对不同部位损害疗效反应可能不一致，故治疗方案选择宜个体化、多样化。治疗目标在于控制现有症状，防治重要脏器损害，减缓疾病进展。
（1）急性活动期应卧床休息，发作间歇期应注意预防复发，如控制口腔感染等，伴感染者应行相应治疗。
（2）有重要脏器或系统受累，如眼、大血管、中枢神经系统、肺部病变以及消化道等显著炎症并伴有高热时，应及早应用足量糖皮质激素治疗，可采用甲泼尼龙每日1 g静脉冲击疗法或中、高剂量泼尼松分次服用，待症状缓解后减量，并需维持一段时间。还可用细胞毒性药物如硫唑嘌呤（50～150 mg/d）、环磷酰胺（100～150 mg/d）、甲氨蝶呤（每周10～20 mg）口服。此外，环孢素A滴眼或口服3～5 mg/（kg·d），α-干扰素每次500万U，每天或隔天皮下或肌内注射等。
（3）口腔溃疡损害、各种皮肤损害、关节炎症等可口服中药雷公藤制剂或秋水仙碱（1～1.5 mg/d）等。严重口腔和生殖器溃疡者口服沙利度胺（反应停）100～300 mg/d常有良效。也可局部外用糖皮质激素软膏和溶液制剂。
（4）皮肤结节损害及血管病变者可使用抗血小板聚集药物（阿司匹林、双嘧达莫），也可用活血化瘀、清热解毒的中药治疗，如桂枝茯苓丸加减。
（5）关节症状严重、皮肤结节红斑疼痛明显者可口服非甾体抗炎药，如布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠或COX-2选择性抑制剂。
（6）有结核证据的病例，如患者有结核病或有结核病史，结核菌素试验（PPD）强阳性时，可试行抗结核治疗（二联或三联）3个月以上。
（7）对难治性患者，如累及眼葡萄膜、中枢神经系统，经糖皮质激素治疗无效，有个案报道应用TNF-α拮抗药有效。