第六节 黄疸
黄疸是由于胆红素沉积导致的一种组织异常黄染。组织内胆红素沉积仅发生于存在血清高胆红素血症时，这可以是肝病的体征，也可以是比肝病相对少见的溶血性疾病的体征。血清胆红素升高的程度可以通过体格检查来估测。巩膜由于富含弹性蛋白而对胆红素具有特殊亲和性，因此，发现轻微血清胆红素升高的最佳方法是检查巩膜。出现巩膜黄染提示血清胆红素至少达到51μmol/L（3 mg/dL）。如果检查室是荧光灯照明，则发现巩膜黄染的难度增大。如果检查者怀疑患者巩膜黄染，进一步检查的部位是舌下黏膜。随着血清胆红素水平升高，浅肤色患者的皮肤最终会出现黄染，如果病程较长，甚至出现皮肤变绿；皮肤出现绿色是由于胆红素氧化成胆绿素所致。
皮肤黄染的鉴别诊断比较局限。除了黄疸，它还包括胡萝卜素黄皮病、服用药物奎纳克林、过度暴露于酚类物质。胡萝卜素黄皮病是皮肤内存在的胡萝卜素所导致的皮肤发黄，这种情况发生于摄入过多含有胡萝卜素的蔬菜和水果的健康人，如胡萝卜、叶类蔬菜、南瓜、桃和柑橘。这种情况与黄疸不一样，黄疸呈现为全身皮肤均匀分布的黄染，胡萝卜素黄皮病色素集中手掌、足掌、前额、鼻唇沟。胡萝卜素黄皮病不累及巩膜，据此可以与黄疸相鉴别。在服用奎纳克林治疗的人群中，4%～37%的患者会出现皮肤发黄。与胡萝卜素不同，奎纳克林可引起巩膜黄染。
血清胆红素升高的另一个敏感标志是尿色加深，这是由于结合胆红素经肾脏排出。患者常描述他们的尿色为茶色或像可乐一样的颜色。胆红素尿提示血清直接胆红素升高，因此提示存在肝脏疾病。
当胆红素的生成与清除之间出现失衡时，则出现血清胆红素水平增高。在合理评估黄疸患者时，需要理解胆红素的生成与代谢情况。
一、胆红素的生成与代谢
胆红素是一种四吡咯色素，是血红素（亚铁原卟啉Ⅸ）的分解产物。人体每天产生胆红素250～300 mg，其中70%～80%的胆红素是由衰老红细胞中的血红蛋白分解产生。其余的胆红素来自于骨髓中未成熟即被破坏的红细胞和全身各组织中的血红素蛋白如肌红蛋白、细胞色素等。
胆红素在网状内皮细胞中生成，主要生成部位在脾和肝。第一步反应由微粒体酶血红素氧化酶催化，氧化裂解卟啉环的α桥并打开血红素环。该反应的最终产物为胆绿素、一氧化碳和铁。第二步反应由胞质酶胆绿素还原酶催化，还原胆绿素的中心亚甲基桥，将胆绿素转换为胆红素。在网状内皮系统细胞中形成的胆红素几乎不溶于水。这是由于胆红素分子内的水溶性基团间紧密的内部氢键连接所致，一侧是含亚氨基的一个双吡咯结构中的丙酸的羧基基团，另一侧是另外一半胆红素分子结构中的内酰胺基团。这种构造阻止水溶剂接近胆红素的极性残基，并且使得疏水性残基排列在分子外侧。为了经血液运输胆红素，胆红素必须变为可溶性，这个转变通过胆红素与白蛋白进行可逆的非共价键结合来完成。非结合胆红素与白蛋白结合后，被运输至肝；在肝内，非结合胆红素（不包括白蛋白）被肝细胞摄取，该摄取过程至少部分涉及载体介导的跨膜转运。目前尚没有特定的胆红素转运子被发现。
进入肝细胞后，非结合胆红素在胞质中与包括谷胱甘肽-S-转移酶家族在内的多种蛋白质结合。这些蛋白质既可减少胆红素回流入血清，也可呈递胆红素完成结合反应。在内质网中，胆红素与葡萄糖醛酸相结合后转变为可溶性分子，这一过程中胆红素的内部氢键被破坏，并合成出胆红素单葡萄糖醛酸酯和胆红素双葡萄糖醛酸酯。葡萄糖醛酸与胆红素的结合反应由胆红素尿苷二磷酸—葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）进行催化。亲水的结合胆红素从内质网弥散至胆小管膜；在胆小管膜上，胆红素单葡萄糖醛酸酯和胆红素双葡萄糖醛酸酯通过一个能量依赖机制被主动转运至胆小管内，这个过程涉及多耐药蛋白2。
分泌至胆管内的结合胆红素流入十二指肠，并以原型通过近段小肠。结合胆红素不被小肠黏膜摄取。当结合胆红素到达远段回肠和结肠后，被细菌的β葡萄糖醛酸酶水解成非结合胆红素。非结合胆红素被正常肠道细菌还原形成一组无色的四吡咯类物质，这些物质被称为尿胆原。80%～90%的尿胆原以原型或以被氧化成橘黄色的尿胆素的形式经粪便排泄。其余10%～20%的尿胆原被被动吸收进入肝门静脉中，经肝再次被分泌；另有少部分（通常＜3 mg/dL）未被肝摄取，经肾小球滤过进入尿液被排泄。
二、胆红素的检测
（一）血清胆红素的检测
直接胆红素和间接胆红素是分别对应于结合胆红素和非结合胆红素的两个术语，术语名称是基于最初的范登伯格反应。这种检测方法，或者一些对其改进的检测方法，仍然在大多数临床生化实验室中使用来检测血清胆红素水平。在该检测中，胆红素暴露于偶氮化的对氨基苯磺酸，裂解为相对稳定的二吡咯亚甲基偶氮色素，其最大吸收峰在540 nm，可用于进行分光光度检测分析。在没有反应促进剂（如乙醇）的条件下，可以与偶氮化的对氨基苯磺酸反应的是直接胆红素。这部分直接反应组分可以大致反映血清中结合胆红素含量。血清总胆红素是在加入乙醇进行反应后的量。总胆红素与直接胆红素间的差值就是间接反应组分，可以用来估算血清中非结合胆红素含量。
通过范登伯格检测法，血清胆红素浓度正常高限为17μmol/L（＜1 mg/dL）。其中直接反应（结合）胆红素最多可占30%，或者说5.1μmol/L（0.3 mg/dL）。95%的正常人群血清总胆红素范围为3.4～15.4μmol/L（0.2～0.9 mg/dL）。
一些新的技术，虽然操作不甚方便，但是增进了对胆红素代谢的理解。第一，新技术证明在正常人或Gilbert综合征患者中，几乎100%的血清胆红素都是非结合胆红素；＜3%是单结合胆红素。第二，对于患肝胆疾病的黄疸患者来说，通过更准确的新技术检测得到的血清总胆红素浓度，比偶氮法测出来的浓度低。这提示在肝胆疾病患者血清中，存在有不同于胆红素的其他偶氮阳性化合物。第三，这些研究表明，患肝胆疾病的黄疸患者中，单葡萄糖醛酸酯胆红素含量要远高于双葡萄糖醛酸酯胆红素。第四，部分直接反应胆红素组分中包含了与白蛋白共价键联接的结合胆红素。这种与白蛋白联接的胆红素组分（δ组分，或胆素蛋白）是胆汁淤积和肝胆疾病患者血清总胆红素中的重要组成部分。当肝分泌胆红素葡萄糖醛酸酯的功能受损，并且血清葡萄糖醛酸酯含量增多时，在血清中形成这种与白蛋白联接的结合胆红素。凭借其紧密接合白蛋白，血清中白蛋白联接的结合胆红素的血清清除率接近于白蛋白的半衰期（12～14天），而不是胆红素的短半衰期（约4小时）。
白蛋白联接的结合胆红素的长半衰期解释了关于肝病黄疸患者的两个此前一直未解的谜团：①一些高结合胆红素血症患者在疾病恢复期并没有出现胆红素尿，这是因为胆红素与白蛋白共价结合，从而无法经肾小球滤过。②一些患者在其他方面均恢复满意，而其升高的血清胆红素水平下降速度却比预期慢得多。在肝胆疾病的恢复后期，所有结合胆红素可能均以白蛋白联接的方式存在。因为白蛋白半衰期长，所以血清结合胆红素浓度值下降缓慢。
（二）尿胆红素的检测
非结合胆红素在血清中总是与白蛋白结合，不能经肾滤过，因此，不会出现在尿液中。结合胆红素可经肾小球滤过，大部分又被近端肾小管重吸收；一小部分分泌到尿液中。在尿液中所发现的胆红素都是结合胆红素。胆红素尿的出现意味着存在肝病。尿试纸测试（胆红素试验）可提供与血清胆红素蒸馏法相同的信息。这种测试是非常准确的。假阴性结果有可能出现于长期胆汁淤积的患者，这是由于患者血清中与白蛋白共价联接的结合胆红素占主导地位。
三、黄疸患者的评估
存在于血清中的胆红素代表了一种平衡状态，即胆红素的生成并入血与胆红素经肝胆清除之间的平衡。高胆红素血症可能由以下原因所致：①胆红素生成过多。②摄取、结合、分泌胆红素的功能受损。②结合或非结合胆红素经受损的肝细胞或胆管中反流。胆红素生成过多，摄取或结合胆红素功能受损，均可导致血清非结合胆红素增加。分泌到胆管中的胆红素减少或胆红素逆向回漏，可导致血清结合胆红素的增加。
初步评估黄疸患者时需要判定：①高胆红素血症是以结合性还是非结合性胆红素增高为主。②其他肝功能生化指标是否正常。对有限数据进行仔细深入的解读，有利于合理评估患者的情况。本节讨论仅关注于成年黄疸患者的评估。
（一）血清胆红素单项升高
1.高非结合胆红素血症
孤立性高非结合胆红素血症的鉴别诊断范围有限。最关键的判断是，患者是出现溶血过程导致胆红素生成增多（溶血性疾病和无效红细胞生成），还是出现肝细胞摄取/结合胆红素的功能受损（药物作用或遗传疾病）。
溶血性疾病导致血红蛋白生成过多，这类疾病可以是遗传性的或获得性的。遗传性疾病包括球形红细胞症、镰状细胞性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、红细胞酶（如丙酮酸激酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏。在这些情况下，血清胆红素极少超过86μmol/L（5 mg/dL）。当合并肾功能不全或肝细胞功能不全，或者发生急性溶血（如镰状细胞危象）时，血清胆红素水平可能会更高。在评估慢性溶血患者黄疸情况时，十分重要的是需要记住患者色素（胆红素钙）结石的发生率很高，这种情况使得胆总管结石作为高胆红素血症的另一个原因的可能性增加。
获得性溶血性疾病包括微血管病性溶血性贫血（如溶血—尿毒症综合征）、阵发性睡眠性血红蛋白尿、棘红细胞性贫血、免疫性溶血和寄生虫感染（包括疟疾和巴贝斯原虫病）。无效红细胞生成可发生于维生素B12及叶酸、铁缺乏症中。
在没有溶血的情况，医师需要考虑肝摄取或结合胆红素功能方面的问题。某些药物，包括利福平和丙磺舒，通过减少肝摄取胆红素，可能引发高非结合胆红素血症。胆红素结合功能受损可发生在以下3种遗传性疾病中：Crigler-Najjar综合征Ⅰ型和Ⅱ型、Gilbert综合征。Crigler-Najjar综合征Ⅰ型是一种极罕见的疾病，发生于新生儿，临床特征是严重黄疸和由胆红素脑病所致的神经系统损伤，常导致患儿在婴儿期或儿童期死亡。这些患儿的葡萄糖醛酰转移酶活性完全缺失，这通常是由于UDPGT基因的关键3′结构域突变所致，使得胆红素完全无法结合，因而无法排出胆红素。唯一有效的治疗方法是原位肝移植。尚处于实验阶段的基因治疗和异体肝细胞输注治疗有可能在未来给这种灾难性的疾病带来希望。
Crigler-Najjar综合征Ⅱ型比Ⅰ型相对常见。患者进入成年后，血清胆红素水平可达到103～428μmol/L（6～25 mg/dL）。在这些患者中，胆红素UDPGT基因突变导致该酶的活性降低，而不是完全缺失。胆红素UDPGT的活性可以被服用苯巴比妥所诱导，从而能够降低患者的血清胆红素水平。尽管黄疸显著，此类患者通常可存活至成年，虽然患者在并发疾病或外科手术的应激下可能容易发生胆红素脑病。
Gilbert综合征也是以胆红素结合功能受损为特征，其原因是由于胆红素UDPGT活性下降至大约正常酶活性的1/3水平。Gilbert综合征很常见，有报道发病率达3%～12%。Gilbert综合征患者存在轻度的高非结合胆红素血症，血清胆红素水平基本上都＜103μmol/L（6 mg/dL）。血清胆红素水平存在波动，黄疸常于禁食期间被发现。Gilbert综合征患者中发现的一个分子缺陷位于胆红素UDPGT基因外显子1上游的5′启动子区内的TATAA构件中。仅这种缺陷并不足以引起Gilbert综合征的临床症状，因为有些患者是这种缺陷的纯合子，但是却并没有达到在典型的Gilbert综合征中所见的高胆红素血症的水平。一个降低转录活性的增强子多态性被研究发现。这两种突变共同作用导致的转录下降，可能是发生Gilbert综合征的关键。与两种Crigler-Najjar综合征不同，Gilbert综合征很常见。据报道，其人群发病率可达3%～7%，以男性居多，男女发病比例达（2～7）：1。
2.高结合胆红素血症(https://www.daowen.com)
高结合胆红素血症在两种罕见的遗传性疾病中出现：Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征。这两种疾病患者均表现为无症状性黄疸，通常出现于出生后第二个10年。Dubin-Johnson综合征中的缺陷是多耐药蛋白2的编码基因突变。这类患者排泌胆红素进入胆道的功能发生改变。Rotor综合征似乎是在肝储存胆红素方面出现问题。这两种综合征可以鉴别区分开，但是临床上没有必要，因为本质上它们都是良性的。
（二）血清胆红素升高伴随其他肝功能检测异常
本节着重关注于评估存在其他肝功能检测异常的高结合胆红素血症患者。这组患者可以分成两类：原发性肝细胞异常、肝内或肝外胆汁淤积。鉴别这些情况可以指导医师进行患者评估。患者的病史、体格检查和肝功能异常的类型是进行鉴别诊断的基础。
1.病史
完整的病史可能是评估不明原因黄疸患者的最重要的单一要素。重要病史信息包括任何化学品或药品的使用史或暴露史，这些物质可以是处方药、非处方药、补充或替代药物（如中草药、维生素制剂），也可以是其他药物如合成代谢类固醇。应该仔细询问患者可能的胃肠外暴露情况，包括输血、静脉用药和鼻腔内用药、文身和性行为。其他重要的问题包括近期旅游史、是否接触黄疸患者、是否接触可能已被污染的食物、职业暴露于肝毒性物质、摄入乙醇、黄疸的病程，其他伴随症状如关节痛、肌肉痛、皮疹、厌食、体重减轻、腹痛、发热、瘙痒、二便改变等。尽管上述症状对于任何疾病都不具有特异性，然而这些症状有可能提示一个特定诊断。先于黄疸出现的关节痛和肌肉痛病史提示肝炎，可以是病毒性肝炎或药物相关性肝炎。黄疸伴突然出现的严重右上腹疼痛和寒战，提示胆总管结石和上行性胆管炎。
2.体格检查
全身评估包括患者的营养状况。颞部肌肉和近端肌肉的消耗提示长期的疾病，如胰腺癌或肝硬化。慢性肝病特征性表现，包括蜘蛛痣、肝掌、男性乳房发育、脐周静脉曲张（海蛇头）、Dupuytren掌腱膜痉缩、腮腺肿大和睾丸萎缩，常在晚期酒精性肝硬化中出现，有时在其他类型的肝硬化中出现。肿大的左锁骨上淋巴结（Virchow淋巴结）或脐周结节提示腹腔恶性肿瘤。颈静脉扩张是右心衰竭的体征，这提示肝瘀血。晚期肝硬化有可能出现右侧胸腔积液，而没有临床上明显的腹腔积液。
腹部检查应该注意肝大小和质地，脾是否肿大可及，腹腔积液是否存在。肝硬化患者可能出现肝左叶肿大和脾肿大，在剑突下可触及肿大的肝左叶。很大的结节状肝或明显腹部包块提示恶性疾病。大而软的肝可能是病毒性或酒精性肝炎，也可能是诸如淀粉样物质等浸润过程，或者更不常见的继发于右心衰竭的肝急性充血。在吸气时出现严重右上腹压痛并因之呼吸中断（Murphy征），提示胆囊炎，偶尔也提示上行性胆管炎。黄疸伴腹腔积液，提示肝硬化或恶性肿瘤腹膜播散。
3.实验室检查
当医师遇到不明原因的黄疸患者时，有一系列检查可以帮助进行初步评估。这些检查包括总胆红素和直接胆红素、氨基转移酶、碱性磷酸酶、白蛋白、凝血酶原时间。酶学检查有助于鉴别肝细胞性病变和胆汁淤积性病变，这是决定需要另外完善何种检查的关键一步。肝细胞性病变患者通常存在与ALP水平不成比例的氨基转移酶水平升高。胆汁淤积性病变患者存在与氨基转移酶水平不成比例的ALP水平的升高。胆红素水平在肝细胞性病变和胆汁淤积性病变中均可以显著升高，因此，并非必然有助于两者的鉴别。
除了酶学检查，所有黄疸患者还应该进行其他血液检查，特别是白蛋白水平和凝血酶原时间，用以评价肝功能。低白蛋白水平提示慢性疾病，如肝硬化或肿瘤。正常白蛋白水平提示更急性疾病，如病毒性肝炎或胆总管结石。凝血酶原时间延长则提示由于长时间黄疸导致维生素K缺乏和维生素K吸收不良，或者明显的肝细胞功能不全。如果经肠外途径给予维生素K不能纠正凝血酶原时间延长，则提示严重的肝细胞损伤。
胆红素、酶学检查、白蛋白和凝血酶原时间的结果通常可以显示黄疸患者罹患肝细胞性疾病或胆汁淤积性疾病，同时也可能部分提示疾病的病程和严重程度。肝细胞性疾病和胆汁淤积性疾病的病因和检查评估颇为不同。
（三）肝细胞性疾病
可以导致黄疸的肝细胞性疾病包括病毒性肝炎、药物或环境毒性物质、乙醇、任何病因的终末期肝硬化。Wilson病曾经被认为主要发生于年轻人中，现在看来，对于所有的成年人，如果没有发现其他黄疸原因，都应该考虑Wilson病的可能。自身免疫性肝炎常发生于青中年女性，但各年龄层的男女性均可能发病。酒精性肝炎可以通过氨基转移酶的情况与病毒性肝炎和毒素相关性肝炎相鉴别。酒精性肝炎患者的AST：ALT比值通常至少达2：1。AST极少超过300 U/L。对于急性病毒性肝炎和毒素相关肝损伤的患者，当疾病严重到足以引起黄疸时，氨基转移酶水平通常＞500 U/L，且ALT水平大于或等于AST水平。氨基转移酶升高的程度有时能够帮助鉴别肝细胞性疾病和胆汁淤积性病变。在肝细胞性疾病或胆汁淤积性肝病中，均可能出现ALT和AST水平不超过正常值8倍的情况，但是，酶水平高达正常值25倍或更高的情况主要见于急性肝细胞性疾病。在肝硬化所致黄疸的患者中，氨基转移酶可以正常或仅仅轻微升高。
当医师判断患者有肝细胞性疾病时，针对急性病毒性肝炎的恰当检查包括甲肝IgM抗体、乙肝表面抗原和IgM型核心抗体、丙肝病毒RNA检查。丙肝抗体在感染许多周之后才能被检测到，所以，如果怀疑急性丙型肝炎时，该项检查是不可靠的。根据不同的情况，可能需要进行丁型肝炎和戊型肝炎、Epstein-Barr病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）方面的检测。血清铜蓝蛋白是Wilson病的初步筛查项目。自身免疫性肝炎的检测通常包括抗核抗体和特定的免疫球蛋白。
药物诱导的肝细胞损伤可以分为可预知性损伤和不可预知性损伤。可预知性药物反应是剂量依赖性反应，影响到所有摄入中毒剂量相关药物的患者。典型的例子是对乙酰氨基酚的肝毒性。不可预知性或特质性药物反应不是剂量依赖性的，只发生在少数患者中。许多药物可引起特质性肝损伤。环境毒素也是肝细胞损伤的一个重要原因，具体实例包括工业化学品如氯乙烯，含吡咯里西啶生物碱的草本制剂（牙买加灌木茶）和卡瓦胡椒，含高肝毒性的鹅膏毒素的蘑菇（鬼笔鹅膏蕈、白毒鹅膏蕈）。
（四）胆汁淤积性疾病
当肝功能异常的类型提示胆汁淤积性疾病时，下一步需要判断的是肝内还是肝外胆汁淤积。区分肝内和肝外胆汁淤积可能较困难。病史、体格检查、实验室检查常常帮助不大。下一步适合的检查是超声。超声检查比较便宜，没有电离辐射暴露的危险，可以探测肝内和肝外胆管的扩张，具有很高的敏感性和特异性。没有胆管扩张则提示肝内胆汁淤积，而存在胆管扩张则提示肝外胆汁淤积。假阴性结果发生于胆总管部分梗阻患者，或者肝硬化、原发性硬化性胆管炎（PSC）患者，在后一种情况中纤维瘢痕阻碍了肝内胆管的扩张。
尽管超声检查可能提示肝外胆汁淤积，但该检查很少能明确梗阻的部位或原因。由于胆总管远端上覆肠道气体，因而是超声观察特别困难的区域。下一步合适的检查包括CT、磁共振胰胆管成像（MRCP）和内镜逆行胰胆管造影（ERCP）。CT扫描和MRCP在评估胰头和识别远端胆总管结石方面，尤其是胆管不扩张时，优于超声检查。ERCP是诊断胆总管结石的“金标准”。操作时经口插入侧视内镜到达十二指肠。可以看到十二指肠壶腹，造影导管进入并穿过壶腹。注入显影剂可以显示胆总管和胰管。除了诊断功能，ERCP还可用于治疗操作，包括清除胆总管结石和置入支架。对于ERCP不成功的患者和很有可能需要介入治疗的患者，经肝胆管造影可以提供相同的信息，并可以用于介入治疗。对于不太需要介入治疗的病例，MRCP已经代替ERCP成为最初的诊断性检查。
有明显肝内胆汁淤积的患者，常可通过血清学检查联合经皮肝穿刺活检来做出诊断。肝内胆汁淤积的原因很多且繁杂。乙型肝炎和丙型肝炎都可以导致胆汁淤积性肝炎（纤维化性胆汁淤积性肝炎）。甲型肝炎、酒精性肝炎、EBV和CMV感染也可能表现为胆汁淤积性肝病。
药物也可能引起肝内胆汁淤积，这是药物性肝炎的另一种表现形式。在去除致病药物后，药物性胆汁淤积通常是可逆的，尽管缓解胆汁淤积可能需要花数月时间。最常与胆汁淤积相关的药物是合成代谢性和避孕性的类固醇。下列药物相关的胆汁淤积性肝炎已经被报道，包括氯丙嗪、丙咪嗪、甲苯磺丁脲、舒林酸、西咪替丁和依托红霉素。应用甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲硝唑、青霉素类抗生素（如氨苄西林、双氯西林和克拉维酸）的患者也可能发生胆汁淤积性肝炎。罕见情况下，尽管已早期停用了药物，却可能发生慢性胆汁淤积，这与进行性肝纤维化有关。慢性胆汁淤积已知与氯丙嗪和丙氯拉嗪有关。
原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性疾病，好发于中年女性，主要表现为小叶间胆管进行性破坏。抗线粒体抗体（AMA）见于95%患者中，依据AMA可做出该病诊断。原发性硬化性胆管炎（PSC）的特点是大胆管的破坏和纤维化。PSC可以只累及肝内胆管，而表现为肝内胆汁淤积。但是，95%PSC患者中，肝内外胆管都受累。PSC诊断依赖于胆管显像，特征性表现是胆管多发狭窄伴随狭窄近端扩张。约75%的PSC患者合并炎性肠病。
胆管消失综合征和成年人胆管缺失症是罕见疾病，肝活检可见胆管数量减少，组织学表现类似于原发性胆汁性肝硬化所见。这种情况见于肝移植后发生慢性排异反应的患者和骨髓移植后发生移植物抗宿主病的患者。胆管消失综合征也发生于部分结节病罕见病例，以及服用某些药物（包括氯丙嗪）的患者。该综合征也可能是特发性的。
另外，存在家族性肝内胆汁淤积。家族性肝内胆汁淤积综合征包括进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）1～3型和良性复发性胆汁淤积症（BRC）。PFIC-1型和BRC是常染色体隐性遗传病，由ATP881基因的不同突变所导致；该基因编码一个属于P型ATP酶亚家族的蛋白，这个蛋白的确切功能仍不清楚。PFIC-1型是一种进展性疾病，在儿童时期出现症状；而BRC出现症状的时间较PFIC-1型晚，特征性表现为反复发作的黄疸及瘙痒，这种发作具有自限性，发作时患者很虚弱。PFIC-2型的病因是ABCB11基因突变，该基因编码胆盐转运泵蛋白；PFIC-3型病因是多耐药P糖蛋白3突变。妊娠期胆汁淤积症主要发生于妊娠中晚期，分娩后可缓解，具体病因尚不清楚，但这种疾病很可能具有遗传倾向，服用雌激素可诱发胆汁淤积。
肝内胆汁淤积的其他原因包括全肠外营养（TPN）、非肝胆系败血症、良性术后胆汁淤积、副肿瘤综合征；多种肿瘤可伴随副肿瘤综合征，包括霍奇金淋巴瘤、甲状腺髓样癌、肾细胞癌、肾肉瘤、T细胞淋巴瘤、前列腺癌、消化系统恶性肿瘤。Stauffer综合征特指肾细胞癌相关的肝内胆汁淤积。对于在重症监护病房（ICU）内出现胆汁淤积的患者，应该主要考虑败血症、休克肝、TPN相关的黄疸。骨髓移植后黄疸的最可能原因是肝静脉闭塞病或移植物抗宿主病。
黄疸合并肝功能异常可见于严重的恶性疟原虫感染病例。这些患者的黄疸是由于溶血导致的高间接胆红素血症及胆汁淤积性黄疸和肝细胞性黄疸的综合因素所致。如果这类黄疸伴随脑病和肾衰竭，则患者预后较差。Weil病是钩端螺旋体病的一种严重临床类型，主要表现是黄疸伴随肾衰竭、发热、头痛和肌痛。
肝外胆汁淤积的病因可分为良性和恶性两大类。恶性疾病包括胰腺、胆囊、十二指肠壶腹部及胆管的恶性肿瘤。胆管癌最常与PSC相关，并且由于临床表现与PSC相同，因此诊断特别困难。胰腺癌、胆囊癌及胆管癌的手术可切除性很低，因此预后很差。在所有表现为无痛性黄疸的肿瘤中，十二指肠壶腹癌的外科治愈率最高。其他肿瘤转移至肝门淋巴结也可以导致肝外胆管梗阻。
胆总管结石是肝外胆汁淤积最常见的原因，临床表现差别大，轻者出现轻度右上腹不适伴有酶学轻微升高，重者可出现上行性胆管炎伴随黄疸、败血症以及循环衰竭。PSC可出现局限于肝外胆管的具有重要临床意义的狭窄。对于存在显著狭窄的病例，患者可以通过内镜下序列性的多次扩张操作得到有效治疗。慢性胰腺炎极少导致穿过胰头部的远段胆总管狭窄。AIDS相关胆管病通常是因为胆管上皮的CMV或隐孢子虫感染所致，该病胆管造影的表现类似于PSC造影所见。这些患者通常表现为血清碱性磷酸酶明显升高（平均800 U/L），但胆红素常常接近正常，所以这类患者一般不出现黄疸。