霍乱及其他弧菌引起的疾病
弧菌属的成员可引起许多重要的感染综合征，其中典型的是霍乱，这是由霍乱弧菌引起的一种极具破坏性的腹泻性疾病，在近2个世纪里已经引起了7次全球性的大流行。在当代发展中国家，霍乱疫情仍然是重要的公共卫生问题。由其他弧菌引起的疾病包括腹泻综合征、软组织感染或者原发性败血症。弧菌属的所有成员都是具有高度运动性、兼性厌氧革兰阴性菌，菌体弯曲呈弧状，有一个或多个鞭毛。在自然界中，弧菌最常存在于盐度适中、有潮汐的河流和海湾。夏季当水温超过20℃时，它们开始繁殖，在温暖的季节发病增多。
一、霍乱
霍乱是一种急性腹泻性疾病，可以在数小时内引起严重的、迅速进展的脱水和死亡。因此，重型霍乱（霍乱最严重的类型）是令人恐惧的，尤其在流行病学表现方面。值得庆幸的是，迅速、积极的液体补充和支持治疗能够降低高病死率。虽然术语霍乱有时用于表示任何引起严重脱水的分泌性腹泻疾病，但是现在不论病因学上有无传染性，该词指的是由O1或O139群霍乱弧菌这两种具有流行潜力的血清群引起的疾病。
（一）微生物学和流行病学
根据其脂多糖（LPS）O抗原的糖类决定簇，霍乱弧菌可分为200多个血清群。虽然一些非O1霍乱弧菌血清群（在抗O1型抗原血清中不凝集的菌株）偶尔也可引起腹泻的零星暴发，但是在1992年O139血清群出现之前，O1血清群一直是引起霍乱疫情的主要原因。O1群霍乱弧菌有两个生物型，古典生物型和埃尔托生物型。每一型可进一步分为两种血清型，即Inaba型（稻叶型）和OgaVa型（小川型）。
霍乱弧菌的自然栖息地是具有一定咸度的海岸水域及河口，与浮游生物密切相关。人类偶尔会被感染，但一旦被感染，就可以成为传播的载体。摄入被人类粪便污染的水是感染霍乱弧菌最常见的方式。食用受污染的食物也能引起传播。目前尚未发现动物宿主。感染所需菌量相对较高，但对于胃酸减少者、服用抗酸剂以及因进食而胃酸被缓冲的患者，感染剂量可明显降低。在霍乱疫区，霍乱主要是一种儿科疾病。但当被引入新的人群时，其感染成年人和儿童的概率是相同的。在疫区，疾病负担在与高温、暴雨、洪水有关的“霍乱季节”里最为严重，但该病全年均可发生。令人费解的是，霍乱的易感性明显受到ABO血型的影响，O型血的人在感染后最容易发展为重症，而AB型血的人患重症的可能性最小，原因目前尚不清楚。
霍乱的发源地位于印度次大陆的恒河三角洲。自1817年以来，出现了7次全球性的大流行。目前的（第7次）流行由埃尔托生物型引起，于1961年起源于印度尼西亚而波及整个亚洲，在很多地方埃尔托型霍乱弧菌取代了当地的古典型。在20世纪70年代初，埃尔托型霍乱在成为持续存在的疫情问题前，曾在非洲引起了疫情暴发。目前，每年向世界卫生组织（WHO）报告的霍乱病例中，超过90%来自于非洲。但是，非洲及亚洲的真实疾病负担尚不清楚，这是由于诊断常常是基于症状的，而且很多出现霍乱疫情的国家没有向WHO报告。目前大约每年有＞3000000例的新发霍乱病例（其中只有大约2000000例报告了WHO），造成每年超过100000人病死（其中大约＜5000例报告了WHO）。
近来，霍乱曾出现了几次严重的暴发，尤其是发生于贫困和流离失所的人群中。这种暴发往往是由于战争或者其他可引起公共卫生措施崩溃的情况所导致的。这些感染通常与食用当地捕获的被污染的贝类有关。偶尔，在美国距离海湾地区较远的地方，一些病例与输入的墨西哥湾海鲜有关。
在美洲一个世纪没有出现霍乱疫情之后，最近一次的霍乱大流行于1991年发生在中美洲和南美洲。最初的暴发性传播影响到了数百万人，之后该次流行在拉丁美洲引起的疾病负担才明显减小。然而，就像20年前在非洲的情况一样，流行性的埃尔托菌株能够在内陆淡水水域中繁殖，而不是其经典的沿海咸水生态环境。2010年，在长达一个世纪没有出现流行之后，霍乱再次出现于海地。
1992年10月，在印度东南部出现了一次大规模的霍乱疫情暴发。此次暴发是由一种新的血清群O139引起的。此菌株似乎是埃尔托O1的衍生物，但是具有截然不同的LPS和免疫相关O抗原多糖荚膜（O1菌株没有荚膜）。经过最初在11个亚洲国家传播之后，O139群霍乱弧菌再次大范围地被O1群取代，但它还在一些亚洲国家引起少部分病例。由O139群霍乱弧菌引起的疾病的临床表现与O1群霍乱弧菌很难区分。但是，能够预防其中一种菌株感染的疫苗对另一种菌株无效。
（二）发病机制
霍乱是一种由毒素介导的疾病。其特征性的水样腹泻是由霍乱毒素引起的。该毒素是霍乱弧菌在小肠合成的一种强效的肠毒素蛋白。毒素协同调节菌毛（TCP）是霍乱弧菌在小肠生存及繁殖所必不可少的，之所以这样命名是由于其合成的调节与霍乱毒素的合成调节相一致。霍乱毒素、TCP和其他几种毒力因子由ToxR协同调控。该蛋白通过大量的调节性蛋白对环境信号做出应答，调节编码毒力因子的基因表达。另外的调节过程，包括细菌对菌群密度的反应（这种现象叫作细菌群感效应），调控着霍乱弧菌的毒力。
一旦在人类小肠定植，菌株就产生霍乱毒素，该毒素包含一个单体酶部分（A亚单位）和一个五聚体结合基团（B亚单位）。B亚单位五聚体与GM1神经节苷脂结合，后者是位于肠上皮细胞表面的一种糖脂，作为毒素受体将A亚单位传递到细胞溶质中的靶点。激活的A亚单位（A1）不可逆地将ADP核糖体从烟碱腺嘌呤二核苷酸转运到其特异性的靶蛋白上——腺苷酸环化酶的GTP结合调节元件。ADP核糖基化G蛋白上调腺苷酸环化酶的活性，结果导致胞内cAMP的高水平累积。在肠上皮细胞内，cAMP环腺苷酸抑制绒毛细胞的吸收性钠转运系统，激活隐窝细胞的分泌性氯转运系统，从而导致肠腔内氯化钠的累积。为了维持渗透压，水被动性地移动，使得等渗液体在肠腔内积聚。当液体的量超出了其余部分肠腔的吸收能力时，便出现了水样腹泻。丢失的液体和电解质如果不能得到充分补充，就会出现休克（严重脱水所致）和酸中毒（碳酸氢盐丢失所致）。虽然腺苷酸环化酶途径紊乱是霍乱毒素引起液体过量分泌的首要机制，霍乱毒素也能通过前列腺素类和（或）神经组胺受体来促进肠道分泌。
霍乱弧菌的基因组包含两个环状染色体。侧向基因转移在霍乱疫情的演变过程中发挥了关键作用。编码霍乱毒素（CTXAB）的基因是噬菌体CTXψ基因组的一部分。在霍乱弧菌表面上对应这种噬菌体的受体是肠道定植因子TCP。由于CTXAB是移动性遗传元素（CTXψ）的一部分，所以此种噬菌体的水平转移将导致新的产毒素霍乱弧菌血清群。那些与霍乱弧菌发病机制密切相关的基因，包括调控TCP生物合成的基因、调控辅助性定植因子的基因和调节毒力基因表达的基因，都聚集在霍乱弧菌的致病岛。类似的毒力基因聚集也见于其他细菌病原体。致病岛被认为是通过水平基因转移而获得的。O139群霍乱弧菌很可能是源于一种埃尔托O1菌株，该菌株通过水平基因转移获得了O139O抗原的合成基因。
（三）临床表现
感染了O1或O139群霍乱弧菌的个体会出现一系列的临床表现。有些人无症状或者仅有轻度腹泻，而另一些人则表现为突然暴发的、危及生命的严重腹泻（重型霍乱）。在疾病征象和表现上有所不同的原因尚不完全清楚，可能与预先存在的免疫力、血型和营养状况有关。在24～48小时的潜伏期后，典型的霍乱表现为突然出现的无痛性水样腹泻，患者常常有呕吐。在严重病例，第一个24小时液体丢失可以超过250 mL/kg。如果液体和电解质没有得到及时补充，继而可发生低血容量性休克和死亡。患者通常不发热。电解质紊乱而导致的肌肉痉挛很常见。粪便具有特征性的外观，即呈非胆汁性，灰白色、略浑浊的液体，伴有一些黏液斑，无血液，带一点不刺鼻的腥味。由于外观与洗过米的水相似，这样的粪便曾被称作“米泔水样”大便。临床症状与血容量缩减相平行；体液丢失小于正常体重的5%时，出现口渴；体液丢失为正常体重的5%～10%时，出现直立性低血压、体弱无力、心动过速和皮肤弹性下降，体液丢失大于正常体重的10%时，出现少尿、脉细弱或触及不到、眼窝凹陷（婴儿前囟凹陷）、皮肤起皱、嗜睡和昏迷。并发症取决于容量和电解质丢失的程度，包括急性肾小管坏死导致的肾衰竭。然而，如果患者得到充分的液体和电解质补充治疗，可以避免并发症的发生，病程呈自限性，可在数天内恢复。
实验室检查结果通常显示为非贫血患者的血细胞比容升高（血液浓缩导致），中性粒细胞轻度增多，与肾前性氮质血症相一致的血尿素氮和肌酐水平升高，血钠、钾和氯正常，碳酸氢盐浓度明显下降（＜15 mmol/L），以及阴离子间隙升高（血清乳酸盐、蛋白质和磷酸盐增加所致）。动脉血pH通常较低（约7.2）。
（四）诊断
对临床上怀疑为霍乱者，可进行大便霍乱弧菌的鉴定而确定诊断，但是，对病原体必须进行特异性鉴定。对于有经验的人来说，可以直接在通过暗视野显微镜下观察新鲜粪悬滴来检测出病原体，进行特异性抗血清固定可以分辨其血清型。病原体的实验室分离需要使用选择性培养基，例如牛磺胆—碲酸盐—凝胶（TTG）琼脂或者硫代硫酸盐—柠檬酸盐—胆盐—蔗糖（TCBS）琼脂培养基。如果预计标本处理过程可能会耽搁，也可以使用Carey-Blair运送培养基和（或）碱性蛋白胨含水丰富的培养基。虽然对于有些地区霍乱弧菌是罕见的分离菌，生物化学鉴定和定性是有价值的，但是在流行地区不需要进行这些工作。用于肠杆菌科的标准微生物生化检测足够用于霍乱弧菌的鉴定。所有的弧菌都是氧化酶阳性。目前市售的用于床旁即时检测的霍乱抗原试纸测定，可以用于现场或者是实验室设施缺乏的情况。
（五）治疗
霍乱引起的死亡是由低血容量性休克导致的，而治疗霍乱患者首要的是液体复苏和管理。根据脱水程度和患者的年龄、体征，应首先迅速补充至正常血容量，继而保持足够的水分供给来补充不断丢失的体液。服用口服补液盐（ORS）利用己糖—钠协同转运机制将钠离子转运出肠黏膜，伴随有葡萄糖（或乳糖）分子的主动转运，氯离子和水跟着进行运输。即使霍乱毒素有活性时，这套运输机制仍保持完好。口服补液盐可以通过向含有糖和盐的包装袋中添加安全饮用水而制得，或者通过向1 L安全饮用水中加入0.5茶匙精制食盐（NaCl3.5 g）和4大勺蔗糖（葡萄糖40 g）而制得。应鼓励进食香蕉或绿椰子水来摄入钾。口服补液盐有多种制剂，目前WHO推荐“低渗透压”口服补液盐用于治疗任何原因引起的脱水性腹泻。条件允许时，以稻米为基础的ORS被认为在治疗霍乱时优于标准的口服补液盐。对于不能饮水的患者，可以通过鼻饲管给予口服补液盐；但是，重度脱水患者的最佳管理包括静脉输液和电解质补充。由于严重酸中毒（pH＜7.2）在本疾病中常见，林格液是同类商业产品中最好的。(https://www.daowen.com)
使用补液时必须附带性地补充钾，推荐口服补充。对于重度脱水患者（丢液量＞10%体重），安全起见，在治疗开始的1小时内补充液体丢失总量的1/2，3～6小时内补足全部丢失量。短暂的肌肉痉挛和手足抽搐是常见的。过后通常可以开始口服治疗，以保持液体入量与出量相等。然而，持续大量腹泻的患者可能需要延长静脉治疗，以弥补胃肠液的丢失。重度低钾血症可以进一步发展，但对静脉补钾或者口服补钾均有反应。在没有足够人员来监测患者疾病进展的情况下，口服补液和补钾治疗比静脉补充更为安全。
虽然抗生素不是治疗必需的，但是，使用病原体敏感的抗生素能够缩短液体丢失的时间和量，促进病原体从粪便中排出。WHO建议仅当霍乱患者出现严重脱水时给予抗生素，但更为广泛的应用抗生素也常被认为是合理的。多西环素（单次剂量300 mg）或者四环素（12.5 mg/kg，4次/天，使用3天）可能对成年人有效，但不建议用于8岁以下的儿童，因为其可能沉积于骨骼和发育中的牙齿。新出现的耐药性是需要持续关注的问题。在四环素耐药性普遍存在的地区，对于非妊娠的成年霍乱患者，环丙沙星或者短程疗法（15 mg/kg，2次/天，连用3天，每天总剂量不超过1 g），红霉素（每天总量40～50 mg/kg，分3次，共用3天），或者阿奇霉素（单剂量1 g）可能是临床有效的替代药物。怀孕妇女和儿童通常用红霉素或阿奇霉素治疗（儿童剂量为10 mg/kg）。
（六）预防
提供安全的用水和粪便卫生处理设施，改善营养，注重家庭中食物的储藏和制备，可以显著降低霍乱的发病率。在过去的几十年里，人们投入了大量精力以研制有效的霍乱疫苗，特别是口服疫苗。传统的霍乱疫苗经肌内注射，对于无免疫力的人群保护作用小，而且有可预见的不良反应，包括注射部位疼痛、不适和发热。疫苗功效有限的部分原因是其不能诱导肠黏膜表面的局部免疫反应。
目前已经研制出了两种口服霍乱疫苗。第一种是全细胞灭活疫苗（WC），它有两种形式：一种包含霍乱毒素的无毒性B亚单位（WC/BS），另一种是仅由杀灭的细菌组成。在孟加拉进行的一项安慰剂对照试验中，这两种灭活疫苗均在接种6个月后表现出显著的保护作用，WC疫苗的保护率约为58%，WC/BS疫苗的保护率约为85%。在接种3年后两种疫苗均可达到50%的保护率。5岁以后接种疫苗的人群其免疫力比年幼者更为持久。在撒哈拉以南非洲地区具有艾滋病高患病率人群中进行的一项试验证实了WC/BS疫苗的有效性。在越南、加尔各答和印度进行了针对当地生产的死疫苗的临床试验，未能显示出预期结果。口服灭活疫苗对于生活在接种者周围的未接种者也有保护作用。世界卫生组织目前推荐，对于具有患霍乱风险的人群，霍乱疫苗接种应成为一项更大的应对计划。口服灭活疫苗在欧洲和亚洲均有供应，但是（像其他霍乱疫苗一样）在美国没有供应。
第二种霍乱疫苗正在开发中，包括口服减毒活疫苗，例如，通过分离或者创建缺少霍乱毒素基因的突变株。CVD103-HgR就是一个这样的疫苗，在1期和2期研究中具有安全性和免疫原性，但是在印度尼西亚进行的一项大型现场试验中显示出的保护作用较小。发展有效、安全的霍乱疫苗，提供持久的黏膜保护性免疫，是当务之急，特别是对于营养不良、贫困和潜在艾滋病毒感染的成年人和儿童（此类人群患霍乱的危险性最大）。
二、其他弧菌引起的疾病
弧菌属包括几种不引起霍乱的病原体。全世界的近海水域中均富含非霍乱弧菌，在滤食性贝类组织中可以达到较高浓度。因此，人们通常是由于饮用海水，或者进食了生的或未煮熟的贝类而感染。大多数非霍乱弧菌可以在血液或者麦康基琼脂培养基上培养，这种培养基含有足够的盐分以维持这些嗜盐病原体的生长。在微生物学实验室，可以通过标准生化试验来区分非霍乱弧菌。其中最重要的是副溶血性弧菌和创伤弧菌。这些弧菌所引起的综合征中主要的两种类型是胃肠道疾病（由副溶血性弧菌、非O1/O139群霍乱弧菌、拟态弧菌、河流弧菌、霍利斯弧菌和弗氏弧菌引起）和软组织感染（由创伤弧菌、溶藻弧菌和美人鱼弧菌引起）。创伤弧菌也是引起一些患者中原发性败血症的原因。
1.与胃肠道疾病相关的弧菌
（1）副溶血性弧菌：嗜盐的副溶血性弧菌广泛存在于海洋环境中，可在全球范围内引起食源性肠炎。该菌种最初于1953年在日本引起肠炎，在一项研究中24%的报告病例由其引起，该发病率大概与日本人有生食海鲜的习惯有关。在美国，由此菌引起的腹泻暴发常与未煮熟或者处理不当的海鲜及被海水污染的食物有关。从20世纪90年代中期以来，副溶血性弧菌感染的发病率在包括美国在内的数个国家有所增加，血清型O3：K6，O4：K68和O1：K不定型是主要致病血清型，它们在遗传学上彼此相关。副溶血性弧菌的肠道致病性与其能在Wagatsuma琼脂培养基上引起溶血这一能力有关（即Kanay gawa现象）。尽管副溶血性弧菌引起腹泻的机制尚不清楚，其基因组序列包含两个Ⅲ型分泌系统，能够将有毒性的细菌蛋白直接注入宿主细胞。针对所有在流行病学上可与进食海鲜或与接触海水有关的腹泻病例，副溶血性弧菌应被认为是一个可能的致病因素。
副溶血性弧菌感染可引起两种截然不同的胃肠道表现。这两种表现（包括北美洲的几乎所有病例）中更常见者是水样泻，通常伴有腹痛、恶心和呕吐，约25%的病例伴有发热和寒战。潜伏期波动于4小时到4天，症状持续时间平均约3天。较少见的表现为痢疾，其特征是严重腹痛、恶心、呕吐和血便或者黏液便。副溶血性弧菌也可引起罕见的伤口感染和耳炎以及极罕见的败血症。
不论临床表现如何，大多数的副溶血性弧菌相关性胃肠道疾病是自限性的，不需要抗菌药物治疗，也不需要住院。在免疫力正常者中死亡很罕见。严重的感染与糖尿病、预先存在的肝疾病、铁过量状态或者免疫抑制等基础疾病有关。对偶尔出现的严重病例，应像前面描述的霍乱的治疗一样给予液体补充和抗生素治疗。
（2）非O1群霍乱弧菌：异种的非O1/O139群霍乱弧菌病原体在常规生化试验中与O1群无法鉴别，但却不能凝集O1抗血清。非O1/O139群霍乱弧菌引起了数次已详细描述的经食物传播胃肠炎的暴发流行，以及散发的耳炎、伤口感染及菌血症病例。尽管非O1/O139群霍乱弧菌可以导致胃肠炎暴发，但不引起霍乱流行。与其他弧菌一样，非O1/O139群霍乱弧菌广泛分布于海洋环境中。大多数情况下，美国已经确诊的病例与食用牡蛎或近期旅游史，特别是去墨西哥有关。由非O1群霍乱弧菌所致腹泻病的临床表现很多，可能与此组病原体毒力不同有关。
在美国大约有一半的非霍乱弧菌是从大便标本中分离出来的。与非O1群霍乱弧菌有关的胃肠炎，其典型的潜伏期＜2天，病程持续2～7天。患者的大便可以是较多的水样便，也可以部分成形，血性或黏液性。腹泻可以导致严重脱水。很多病例会出现腹痛、恶心、呕吐及发热。像霍乱一样，明显脱水的患者应给予口服或静脉补液治疗，而抗生素的作用不确切。
由非O1/O139群霍乱弧菌引起的肠外感染常有因职业或娱乐而接触海水的病史。大约10%的非O1/O139群分离株可致伤口感染或中耳炎，20%可致菌血症（尤其可能发生于肝病患者）。存在肠道感染应给予抗生素治疗。在选择抗生素制剂和剂量上尚缺乏资料，但是大多数菌株在体外对四环素、环丙沙星和第三代头孢菌素敏感。
2.与软组织感染或菌血症有关的弧菌
（1）创伤弧菌：创伤弧菌感染罕见，但该菌是美国重症弧菌感染中最常见的原因。如同大多数弧菌那样，此菌在温暖的夏季繁殖，其生长需要盐性环境。人类感染一般发生于5月到10月的沿海地区，最常累及40岁以上的男性。该菌与两种截然不同的综合征有关：原发性败血症通常发生于先前有肝病的患者，原发伤口感染通常发生于没有潜在疾病的患者。一些学者认为，该菌也可引起不伴随其他症状的胃肠炎。该菌具有一系列毒性特征，包括一种抗吞噬的荚膜、血清耐药性、细胞毒素/溶血素。毒力可用鼠50%致死量来评估，在铁过量时明显增高，这与血色病患者易于感染此菌的特点相一致。
原发性败血症最常发生于有肝硬化或者血色病的患者，但是也可见于造血功能障碍或者慢性肾功能不全的患者、使用免疫抑制药物或者饮酒者，或者（极罕见的情况下）见于没有已知的基础疾病的患者。经过16小时的中位潜伏期后，患者会出现精神萎靡不振、寒战、发热和虚脱。低血压可见于1/3病例，常在入院时即出现。多数病例会出现皮肤表现（通常在起病36小时内），常累及肢端（下肢比上肢更常见）。常见的出疹顺序是红色斑疹、瘀斑、水疱及大疱。事实上，败血症和出血性大疱性皮损在合适的情况下均可提示诊断。坏死和腐败也可发生。实验室研究显示，白细胞减少比白细胞增多常见、血小板减少和纤维蛋白裂解产物水平升高更为常见。创伤弧菌可以从血液或者皮肤病变中培养得到。病死率接近50%，大多数是死于无法控制的败血症。因此，迅速、及时的治疗是非常关键的，应当包括经验性的抗生素使用、彻底清创和常规支持治疗。创伤弧菌在体外对包括四环素、氟喹诺酮类和第三代头孢菌素在内的多种抗生素敏感。来自动物模型的数据表明，在创伤弧菌败血症的治疗中应当使用氟喹诺酮类或者是联用米诺环素和头孢噻肟。
无论是新鲜伤口还是先前的伤口，无论患者有或无基础疾病，接触海水后均可感染创伤弧菌。经过短暂的潜伏期（4小时至4天，平均为12小时）后开始发病，首先出现的症状是伤口肿胀、发红以及伤口周围剧烈疼痛（见于许多病例）。之后会出现迅速播散的蜂窝织炎，有时伴有水疱、大疱或者坏死性病变。迁移性病灶不常见。多数患者有发热和白细胞增多。从皮肤病变中可以培养出创伤弧菌，偶尔血液中也可培养出来。及时迅速的抗生素治疗和清创术通常是有效的。
（2）溶藻弧菌：此种弧菌最初于1973年被确定为一种人类病原体，可引起偶发的眼、耳及伤口感染。它是弧菌中最耐盐的菌种，可以在盐浓度＞10%的环境中生长。大多数临床分离株来自重复感染的伤口，据推测这些伤口多是在海滩受到污染。虽然感染的严重程度不一，但往往并不严重，对抗生素治疗和引流的反应良好。少数病例出现外耳道炎、中耳炎和结膜炎。通常使用四环素可以治愈。溶藻弧菌是免疫力低下患者发生菌血症的罕见原因。