细菌性痢疾
痢疾是一组表现为发热、肠绞痛、频发少量黏液脓血便的临床综合征。其致病源志贺菌的发现归功于日本微生物学家。1987年的一次大规模痢疾流行中，KiyoshiShiga从患者粪便中分离出了志贺杆菌（现在被称为1型痢疾志贺菌）。DNA杂交并不能区分志贺菌和大肠埃希菌，仅因历史和临床的原因，志贺菌仍作为一个单独的菌种。
志贺菌是一种无芽孢革兰阴性菌，与大肠埃希菌不同，其不具动力，不能利用糖产气、水解精氨酸或使赖氨酸脱羧。某些血清型菌株可以产生吲哚，偶尔利用醋酸钠。可以通过其生物化学和血清学特性分为痢疾志贺菌、福氏志贺菌、鲍氏志贺菌和宋内志贺菌（分别为血清型A、B、C、D）。基因组序列表明，大肠埃希菌K12、福氏2a、宋内痢疾型、痢疾志贺菌1型和鲍氏志贺菌有93%的基因相同。志贺菌的3个主要的基因组“特征”是：①一个包含大部分的致病力（特别是侵入能力）所需基因的215 kb的毒性质粒；②基因序列编码产物缺乏或改变（例如赖氨酸脱羧酶），如果表达，可以抑制致病性；②在痢疾志贺菌1型中，存在编码志贺毒素即一种蛋白毒素的基因。
一、流行病学
人类的肠道是志贺菌主要的储存场所，高级灵长类的肠道中也有发现（尽管少见）。志贺菌的传播主要在痢疾的急性炎症期，经手接触后通过粪—口途径传播。但是痢疾暴发感染也反映了其食物传播和水源传播途径。在欠发达地区，志贺菌可以通过苍蝇传播。志贺杆菌的高传染性表现在志愿者试验中感染仅需要极小量的培养液，在日托中心造成高感染率的暴发（33%～73%），而且在患儿的家庭中造成高感染率的二次传播（26%～33%）。志贺杆菌也可以通过性行为感染。
纵观历史，志贺菌流行多在环境卫生条件差且人群拥挤的情况下出现。例如，在军营中的士兵，城市周围的居民。在一些地区如印度次大陆和非洲撒哈拉以南地区，疾病流行以循环模式出现。这些毁灭性的流行，通常是由痢疾志贺菌1型引起，其特点是高侵袭性和病死率。例如在孟加拉国，由痢疾志贺菌1型引起的疾病流行与1～4岁儿童病死率增加42%相关。除了这些流行，细菌性痢疾是最为常见的传染病。99%的病例发生在发展中国家，且贫困地区患病率最高，因为这些地区个人和总体卫生条件均不达标。福氏志贺菌菌株在不发达地区占主导地位，而在经济新兴的国家和工业化地区，宋内志贺菌更为普遍。
1.发展中国家流行情况
近期亚洲6国的数据表明，虽然细菌性痢疾的发病率稳定，但疾病相关病死率显著下降，与营养状况改善有关。然而，广泛及不受限制的使用抗生素一方面可以降低病死率，但增加了多重耐药志贺菌株的出现率。一个经常被忽视的并发症是细菌性痢疾流行区儿童的短期和长期营养不良。渗出性腹泻导致的黏膜损伤以及厌食可以造成患者营养状况的迅速恶化。细菌性痢疾是发展中国家儿童生长发育迟缓的一个重要原因。
2.发达国家流行情况
在儿童人群中细菌性痢疾的局部暴发，与日托中心、残障儿童中心等机构的卫生政策欠妥相关。成年人以及儿童散发的病例主要为从细菌性痢疾流行地区返回的旅行者。少见的不同规模的暴发流行为经水源或食物传播的感染。
二、病理机制
志贺菌主要通过粪—口途径经口感染，志贺菌在外界环境中难以适应和存活。耐低pH环境的能力使志贺菌能够顺利通过胃屏障，可以部分解释为何小菌量的接触（只要100 CFU）也足以引起感染。
水样泻通常先于痢疾症状出现，主要由于水的主动分泌和异常重吸收所致。这一空肠的分泌现象在志贺菌感染恒河猴试验中有所描述。这种腹泻与肠毒素（ShET-1）的作用和黏膜炎症相关。痢疾综合征表现为血便和黏液脓性便，则反映志贺菌侵袭黏膜。
志贺菌的致病源主要由一个包含约100基因的214 kb的巨大毒性质粒构成。其中25个基因编码一种Ⅲ型分泌物质，其可以插入宿主细胞膜内，使效应分子可以从细菌的细胞质转运到宿主细胞的细胞质中（图2-8）。细菌最初通过M细胞（覆盖黏膜淋巴小结的滤泡相关上皮中的专门转运上皮细胞）通过上皮屏障，再通过诱发自身摄取来侵入小肠上皮细胞。细菌可以诱导上皮下的固有巨噬细胞凋亡。一旦进入肠上皮细胞的细胞质内，志贺菌的效应分子触发的细胞骨架重排，允许细菌直接转运到上皮细胞中。然后包含志贺菌的液泡迅速溶解，释放细菌进入细胞质。
侵入细胞内的志贺菌将利用细胞骨架成分协助自身在被感染的宿主细胞中移动。当移动的志贺菌与细胞膜接触时，细胞突起形成，并被邻近细胞吞噬。这一系列事件使细菌在细胞间扩散。
随着越来越多的肠上皮细胞被感染，其释放细胞因子吸引更多的免疫细胞到达感染部位，从而进一步破坏肠上皮屏障，加重炎症，导致急性结肠炎，这是细菌性痢疾的主要特点。有证据表明，一些Ⅲ型分泌系统—侵入相关的效应分子可以控制炎症作用的程度，从而有利于细菌生存。
图2-8 福氏志贺菌侵入方式
IL，白介素；NF-κB，核因子κB；NLR，NOD样受体；PMN，多核中性粒细胞；IpaA，IpaB，IpaC，志贺菌侵袭质粒抗原，IcsA，细菌膜表面转运蛋白
志贺毒素由痢疾志贺菌1型产生，可以增加疾病的严重程度。这种毒素属于一组A1-B5蛋白毒素，其B亚基与靶细胞表面的三聚己糖神经酰胺受体相结合，同时催化剂A亚基可以依靠受体介导的内吞进入靶细胞，并通过与亚细胞器的相互作用，表达28 S核糖体RNA的N-糖苷酶活性来抑制蛋白质合成。这个过程将抑制氨基酰tRNA与60 S核糖体亚基结合，从而整体降低蛋白质的生物合成。志贺毒素可以通过肠道进入血液循环。当毒素与肾的靶细胞结合后，其病理生理改变可能导致溶血尿毒综合征（HUS）。
三、临床表现
细菌性痢疾的临床表现和严重程度，在一定程度上与感染的血清型相关，但更取决于宿主的年龄、免疫和营养状况。贫穷和恶劣的卫生条件与腹泻发作的次数和严重程度密切相关，尤其对于5岁以下并已断奶的儿童。
典型的细菌性痢疾病程通常包括了4个阶段：潜伏期、水泻期、痢疾期和感染后期。潜伏期通常为1～4天，也可能长达8天。典型的水泻期表现为短暂的发热，自限性水样泻，乏力，厌食。症状可以从轻微的腹部不适到严重的腹绞痛、腹泻、发热、呕吐和里急后重。这些症状通常在儿童中更为严重，体温可高达40～41℃，以及更严重的厌食和腹泻。水泻期表现也可能是细菌性痢疾仅有的临床表现，尤其是在发达国家。否则，几个小时或几天内将出现痢疾期，其特点是持续的少量黏液脓血便，里急后重感明显和腹绞痛。在这个阶段，志贺菌可以引起急性结肠炎，主要位于远端结肠和直肠。与大部分的腹泻症状不同，痢疾很少表现为脱水，这是其主要特征之一。内镜下可见黏膜水肿、出血和溃疡，甚至有可能出现类似假膜的渗出物覆盖表面。病变的严重程度与大便的次数、频率以及渗出物导致的蛋白丢失程度相关。大多数病程具有自限性，治疗后1周内可缓解。经过适当的治疗，患者可以在几天内至1周恢复，并且没有后遗症。
急性危及生命的并发症最常见于5岁以下的儿童（特别是营养不良者）和老年患者。临床上重症患者病死的危险因素包括非血性腹泻、中度至重度脱水、菌血症、不伴发热、存在腹部压痛和直肠脱垂。主要并发症包括肠道并发症（例如中毒性巨结肠、肠穿孔、直肠脱垂）或代谢性并发症（例如低血糖、低钠血症、脱水）。菌血症相对罕见，主要在严重营养不良和HIV感染患者中有报道。还可能出现意识改变，包括癫痫、谵妄、昏迷，尤其在5岁以下儿童中，且预后较差。发热和严重的代谢异常往往是意识改变最主要的原因，比脑膜炎或Ekiri综合征（与怪异姿态、脑水肿以及脏器脂肪变性相关的中毒性脑病）更常见，报道的大部分病例为日本儿童。肺炎、阴道炎以及志贺菌相关角膜结膜炎较为少见。在严重营养不良患者中，可以出现严重和不寻常的临床表现，如脑膜炎，可能与遗传所致的先天免疫功能缺失相关并且可能需要相关基因检查。
两个非常重要的并发症是中毒性巨结肠和溶血尿毒综合征（HUS）。中毒性巨结肠是由于严重的炎症延伸至结肠平滑肌层，引起麻痹和扩张所致。患者可表现为腹胀、压痛、伴或不伴局部或弥漫性腹膜炎的体征。腹部X线平片特征性表现包括显著的横结肠扩张（升结肠和降结肠段的扩张最著）；拇纹征（主要由黏膜炎症水肿所致），以及正常结肠袋结构消失，并假息肉形成，假息肉多突向肠腔。偶尔也可见到结肠肠壁积气。如果发生穿孔，X线可以看到气腹表现。诱发因素（例如低钾血症和使用阿片类药物、抗胆碱能药物、洛哌丁胺、洋车前子和抗抑郁剂）都应进行排查。
与痢疾志贺菌1型产生的志贺毒素相关的HUS多在发展中国家出现，发达国家相对罕见，发达国家肠出血型大肠埃希菌（EHEC）是导致HUS的主要病因。HUS属于早期并发症，经常在腹泻数天后出现。临床查体可见面色苍白、乏力、烦躁不安，在某些情况下，还可有鼻及牙龈出血、少尿和水肿加重。HUS是一种非免疫相关（Coombs试验阴性）的溶血性贫血，其诊断三联征包括：微血管病性溶血性贫血、血小板减少症、肾小球毛细血管血栓形成所致的急性肾衰竭（肌酐水平显著升高）。HUS的贫血严重，外周血涂片可见破碎的红细胞（裂红细胞），血清乳酸脱氢酶和游离血红蛋白浓度升高，网织红细胞计数升高。55%～70%患者可出现急性肾衰竭。但是，大多数肾功能可恢复（不同病例系列报道中最高为70%）。还可以出现HUS相关类白血病反应，即白细胞计数达50×109/L（50000/μL）。(https://www.daowen.com)
感染后的免疫并发症即熟知的反应性关节炎可以在细菌性痢疾感染数周或数月后出现，尤其是组织相容性抗原HLA-B27阳性患者中。约3%的福氏志贺菌患者感染后可出现一系列综合征，包括关节炎、眼炎和尿道炎，这种综合征可以持续长达数月或数年，并可进展为难治的慢性关节炎。感染后关节病变只出现在福氏志贺菌感染患者，而其他志贺菌血清型感染患者不会出现。
四、实验室诊断
有痢疾综合征症状的患者鉴别诊断依赖于临床表现和环境背景。在发展中国家应考虑其他侵入性病原菌引起的感染性腹泻（沙门菌、空肠弯曲菌、艰难梭状芽孢杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌）或寄生虫感染（溶组织阿米巴）。只有粪便中的细菌和寄生虫学检查才能真正区分这些病原体。发达国家的患者首先应鉴别炎症性肠病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎。尽管有类似的症状，既往史可有助于与细菌性痢疾鉴别，通常是从细菌性痢疾流行区旅游归来和其他情况等需考虑细菌性痢疾。
粪便涂片的显微镜检查显示阿米巴感染患者的粪便中可见噬红细胞滋养体的存在且中性粒细胞数（PMNs）较少，而肠道细菌的侵袭性感染（特别是细菌性痢疾）的特点则是在每个显微镜视野中均可见高中性粒细胞（PMN）计数。但是，由于细菌性痢疾常常仅表现为水样泻，因此分离志贺菌株显得尤为重要。
细菌性痢疾诊断的金标准仍然是粪便中病原菌的分离和鉴定。其中一个主要的难题是运输过程中，特别是在温度和pH快速变化的环境内，志贺菌易消失的脆弱特性，尤其在无法立即获取实验室设施的流行地区。在缺乏可靠的富集培养基情况下，缓冲甘油盐水或Cary-Blair培养基可以作为保存培养基，但必须及时接种到分离培养基。如果直接接种血便和（或）黏液便，分离的阳性率更高。可以使用直肠拭子，因为疾病急性期其分离的成功率最高。血培养阳性率＜5%，但当患者出现严重脓毒症的临床表现时，应做血培养。
除了快速处理，多种培养基的使用也增加了分离成功的可能性：包括使用非选择性培养基如溴甲酚紫琼脂乳糖；选择性低的培养基如MacConkey或伊红美蓝；和高选择性培养基如Hektoen，沙门菌—志贺菌培养基，或木糖赖氨酸-脱氧胆酸琼脂。在这些培养基接种并在37℃培养12～18小时，志贺菌可表现为无乳糖发酵菌落，直径0.5～1 mm，并且有一个凸起，为半透明，表面光滑。在非选择性或低选择性培养基培养出的可疑菌落低，可接种到高选择性培养基或直接通过标准商业化系统以4个主要特征进行筛选：葡萄糖阳性（通常无产气）、乳糖阴性、H2S阴性和活动度缺乏。志贺菌的4种血清型（A～D）可以通过其他的特征来鉴别，但这些方法增加了鉴别流程的难度和时间。初步诊断后，可以考虑使用血清学方法。组特异性抗血清容易获取。相反，由于血清型和亚型众多，型特异性抗血清相对罕见而且昂贵，因此往往仅限于参考实验室。
五、治疗
细菌性痢疾作为一种肠道侵袭性疾病，需要抗生素治疗。然而，耐多药菌株的增多一直是影响治疗决策的主要因素。耐药率与地域有极高的相关性。特定菌的克隆传播和耐药横向转移，尤其是通过质粒和转运子，是导致多重耐药的原因。经典的一线抗生素如阿莫西林的高耐药率，导致了抗生素治疗快速转换至喹诺酮类药物和萘啶酮酸。但是，由于初代喹诺酮药物使用后细菌出现染色体突变影响DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，短期内产生对初代喹诺酮的耐药性，使得许多地区选择新的喹诺酮类药物作为一线治疗。例如，一篇关于对印度志贺菌的耐药历史的综述表明，作者在20世纪80年代末引入的第二代喹酮类药物诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星，在细菌性痢疾的治疗中非常有效，包括对痢疾志贺菌1型的多重耐药株引起的病例。然而，随后在印度和孟加拉国暴发的细菌性痢疾中，可以检测到有5%的分离株对诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星耐药。多重耐药的发生与广泛的、不受控制的使用抗生素相关，需要呼吁合理使用有效的药物。
1.抗菌治疗
由于志贺菌的传染性，目前美国公共卫生机构建议每一例细菌性痢疾均需抗生素治疗。推荐的一线治疗方案是环丙沙星。其他一些药物包括头孢曲松、阿奇霉素、匹美西林和一些第五代喹诺酮类药物，已经检测并证明是有效的。对于免疫功能正常的非痢疾的志贺菌感染，常规抗生素治疗3天，同时建议痢疾志贺菌1型感染抗生素治疗5天，而免疫功能低下的志贺菌感染患者则需7～10天的抗生素治疗。
细菌性痢疾的治疗必须适应临床需求，特别是对于最为弱小的5岁以下儿童，他们占了全世界细菌性痢疾近1/3的病例。目前，关于儿童中使用喹诺酮的数据较少，但志贺菌所致痢疾是公认的适应证。环丙沙星在婴儿中的半衰期比年长者长。儿童使用环丙沙星的常规推荐剂量为30 mg/（kg·d），每日分2次给药。在卫生条件较好地区生活的成年人，其患病更多为轻型、短期病程，而在流行地区的婴儿更易发展为重型，有时甚至是致命性的痢疾。前一种情况下，治疗的需求并不高，而且感染的病原学证据往往在症状缓解后才获得。而在后一种情况下，需要抗生素和更为积极的治疗措施，有时甚至需要液体复苏等治疗。
2.补液和营养支持
志贺菌感染很少引起严重脱水。需要积极补液支持（特别是在发达国家）的病例较为罕见。在发展中国家，营养不良仍然是腹泻相关死亡的主要原因，使早期的应用支持显得尤为重要。除患者昏迷或出现休克外，更提倡口服补液。由于提高了低渗透口服补液溶液的有效性（特别是对于急性非典型霍乱腹泻的儿童），WHO和UNICEF目前推荐的溶液为245 mmol/L。对于细菌性痢疾，钠和葡萄糖的协同转运可能会受到影响，但口服补液治疗依然是最简单和最有效的方法，特别是在重症情况下。
早期补液完成后应尽早开始营养支持。早期进食是安全的，耐受性良好，并且临床受益。母乳喂养可以降低腹泻的丢失并补充婴儿对水分的需要，但是母乳喂养应在无禁忌证的情况下进行。
3.非特异性对症治疗
抗动力药物可能延长细菌性痢疾患者发热的时间。这些药物可能增加感染EHEC儿童发生中毒性巨结肠和HUS的风险。安全起见，腹泻血便时最好避免使用抗动力药物。
4.并发症治疗
对于中毒性巨结肠的最佳治疗方案尚未达成共识，患者应经常接受内科和外科医生评估。贫血、脱水、电解质缺乏（特别是低钾血症）可能会加重结肠麻痹，并且需要积极治疗。鼻胃管减压有助于减轻结肠积气。尚无证据表明肠外营养可获益。若持续发热超过48～72小时，表明有局部穿孔或脓肿可能。大多数的研究建议，若结肠持续扩张超过48～72小时，应考虑行结肠切除术。然而，一些内科医生则推荐，对于临床症状改善并且无穿孔的患者，尽管有持续的巨结肠表现，仍可将药物治疗延长至7天。无论是单独出现的肠穿孔或是中毒性巨结肠并发的肠穿孔，都需要手术治疗和重症监护支持。
直肠脱垂需尽早治疗。患者取胸膝位，使用外科手术手套或柔软温暖湿润的布，将脱出的直肠轻轻推回原位，如果直肠黏膜水肿明显（重新复位困难），可以使用浸渍了饱和硫酸镁温溶液的纱布减轻水肿。直肠脱垂易复发但通常会随着痢疾症状减轻逐步改善。
HUS需限水治疗，包括停用口服补液溶液和补钾制剂。通常需要血液滤过治疗。
六、预防
排便或处理儿童粪便之后以及接触食物前都建议洗手。在细菌性痢疾暴发时，粪便净化（例如使用次氯酸钠），以及医护人员和患者的清洁流程已被证实可以有效地限制感染传播。理想情况下，患者粪培养阴性才能认为是治愈。如果治疗方案和预防措施得当，复发相对罕见。
虽然一些口服减毒活疫苗和非肠道亚型疫苗已经生产并且正在进行临床试验，但目前尚无可用的疫苗。特别是在志贺菌耐药性迅速升高的情况下，迫切需要通过疫苗预防疾病。