病毒性胃肠炎
急性感染性胃肠炎是一种影响到全世界所有年龄人群的常见疾病。它是发展中国家儿童死亡的首要原因，据估计每年约导致1800000人死亡。在包括美国在内的发达国家，该病占儿童住院患者的10%～12%。老年人，尤其是身体虚弱者，患急性胃肠炎后可发生严重并发症，有死亡的风险。在健康的年轻人中，急性胃肠炎是很少致命的，但会带来大量的医疗和社会成本，包括工作时间的损失。
一些肠道病毒已被确定为急性感染性胃肠炎的重要病因（图2-9）。大多数病毒性胃肠炎是由RNA病毒引起的，但是DNA病毒偶尔也会参与发病（例如40型和41型腺病毒），所以也被列入本节内容。这些病毒引起疾病的典型特征是急性发作的呕吐和（或）腹泻，可伴有发热、恶心、腹部绞痛、厌食和全身乏力。有一些特征性的表现有助于区分病毒性胃肠炎和细菌性胃肠炎。然而，仅根据临床和流行病学参数进行区别往往是困难的，需要进行实验室检查以确定诊断。
图2-9 引起胃肠炎的病毒
NV，诺如病毒；SV，札幌病毒
一、人类杯状病毒
（一）病原学特征
诺沃克病毒（Norwalk）是一组无包膜的原型株，小（27～40 nm）的、圆形的二十面体病毒，电镜下观察其表面特性呈相对非晶态。这些病毒很难分类，因为它们不适合细胞培养，在粪便中数量少，且只存在几天时间，也没有可用的动物模型。分子克隆和定性分析表明，这些病毒具有一个长度约7.5 kb的单股正链RNA基因组，并且和典型杯状病毒相似，具有一个分子量60 kDa的单独的病毒相关蛋白。基于这些分子特征，人类杯状病毒目前被分为两类：诺如病毒和札幌病毒（以前分别被称为类诺沃克病毒和类札幌病毒），这两类病毒均属于杯状病毒科家族。
（二）流行病学
诺沃克病毒和相关的人类杯状病毒感染在全世界范围内都是常见的，大多数成年人具有对这些病毒的抗体。在发展中国家，获得抗体的年龄比发达国家小，这种现象支持这些病毒通过粪—口途径传播的推测。人类杯状病毒感染全年均可发生，但是在温带气候，冬季有明显的高峰。诺如病毒可能是社区轻度胃肠炎最常见的传染源，可感染所有年龄组，而札幌病毒主要引起儿童胃肠炎。诺如病毒可以引起旅行者腹泻，在分配到世界各地的军人中曾出现暴发。有限的数据表明，诺如病毒可能是幼儿第二常见（次于轮状病毒）以及年龄较大儿童和成年人中最常见的病毒感染体。例如，在英国胃肠炎患者中开展的8种肠道病原体综合评估中，3/4的患者粪便中至少检出一种病原体，诺如病毒是最常见的，在36%的患者和18%的健康对照者中均被检出。诺如病毒也被认为是引起世界范围内胃肠炎流行的主要原因。在美国，超过90%的非细菌性胃肠炎暴发是由诺如病毒引起的。
病毒主要通过粪—口途径传播，也存在于呕吐物中。由于极少数病毒的接种物即具有传染性，病毒可以通过雾化作用、或者通过接触污染物、或者是人与人之间的接触传播。在急性期病毒排出和其传染性是最强的，但是在志愿者中进行的关于诺沃克病毒的挑战研究显示，无症状感染者可以排出病毒抗原，有症状患者在症状出现前以及疾病治愈后几周内也可排出病毒抗原。
（三）发病机制
病毒颗粒附着的确切部位和细胞受体尚未确定。数据表明，类似于人类组织—血型抗原，存在于分泌型胃十二指肠上皮的糖类可能是诺沃克病毒附着的配体。进一步的研究必须更充分地阐明诺如病毒和该糖类之间的相互作用，包括潜在的不同菌株之间的差异。志愿者感染该病毒后，空肠上段出现可逆性病变，绒毛扩大和钝化，微绒毛缩短，被覆上皮空泡化，隐窝增生，固有层内中性粒细胞和淋巴细胞浸润。症状消退后病变仍持续至少4天，与糖类和脂肪吸收不良、刷状缘酶水平降低相关。腺苷酸环化酶的活性没有改变。在胃或结肠无组织病理学改变，但胃运动功能被延迟，目前认为这种改变导致了疾病特有的恶心和呕吐。
（四）临床表现
由诺沃克和相关人类杯状病毒引起的胃肠炎发病突然，平均潜伏期24小时（范围为12～72小时）。疾病一般持续12～60小时，并有下列症状中的一项或多项：恶心、呕吐、腹部绞痛和腹泻。呕吐在儿童中更为普遍，而成年人患腹泻的比例更大。全身症状常见，包括头痛、发热、寒战和肌痛。大便是典型的松散、水样，没有血液、黏液或白细胞。白细胞计数一般正常，偶尔可以见到白细胞增多伴淋巴细胞相对减少。死亡是一种罕见的结果，通常是体弱患者（例如身体虚弱的老年患者）出现严重脱水所导致的。
大约50%的人感染诺沃克病毒后发病，获得对感染菌株的短期免疫力。机体针对诺沃克病毒的免疫力似乎与抗体水平呈负相关，即体内预先存在较高抗体的人更容易生病。这一观察表明，有些人对该疾病具有遗传易感性。特异的ABO血型和分泌型血型的表型可能影响诺如病毒的易感性。
（五）诊断
利用诺沃克病毒和其他几种人类杯状病毒基因组的克隆测序技术，使得基于聚合酶链反应（PCR）的方法能够检测粪便和呕吐物中的病毒。通过在重组杆状病毒载体中表达衣壳蛋白来产生病毒样颗粒，利用酶联免疫测定法（ELISA）检测大便中的病毒，或者检测机体对特异性病毒抗原的血清学应答。与以前的检测方法相比，新的诊断技术（如电镜、免疫电镜和基于源于人的试剂的ELISA）相当敏感。然而，由于人类杯状病毒在遗传学和抗原学上极具多样化，目前没有可用的单一方法检测出所有这些病毒。此外，虽然公共卫生实验室也正在越来越多地采用这些方法来作为胃肠炎患者大便样本的常规检查，检测仍然是烦琐的，主要用于研究性实验室。商业化的ELISA试剂盒在一些欧洲国家和日本已经应用，但美国没有，具有有限的敏感性和临床实用性。但在疾病暴发流行时，这些试剂盒可显示出极大作用，同时检测大量标本，其中只有少数阳性需要进一步检测是否由诺如病毒引起。
（六）治疗
本病呈自限性，口服补液疗法是最主要治疗手段。如果出现严重脱水，需要静脉补液治疗。无特异的抗病毒治疗。
（七）预防
预防有赖于针对具体情况的措施，如控制食物和水的污染，通过良好的个人卫生和对污染物的消毒来减少人与人之间传播。免疫接种的作用尚不清楚，自然感染后缺乏长期免疫力，目前正在努力开发诺如病毒疫苗。
二、轮状病毒
（一）病原学特征
轮状病毒是呼肠孤病毒家族的成员。病毒基因组为包含11个片段的双链RNA。病毒蛋白6（VP6）是主要的结构蛋白，也是商品化免疫测定试剂盒的靶点，决定了轮状病毒的组间特异性。轮状病毒共有七大组（从A到G），A组病毒株是使人类致病的主要病毒株，B组和C组相对少见。病毒有两个表面蛋白，VP7（G-蛋白）和VP4（P-蛋白），决定了其血清型特异性，诱导中和性抗体的产生，并且是轮状病毒二分类法的依据。轮状病毒基因组是分段的，它们可以在共感染时发生基因重组（例如病毒之间基因组片段的交换），此特性可能在病毒进化中起作用，并被用于研制重组人—动物轮状病毒疫苗。
（二）流行病学
在世界范围内，几乎所有3～5岁的儿童都感染过轮状病毒。新生儿感染是常见的，但常常无症状或者症状轻微，据推测是由于来自母亲的抗体或者是母乳喂养对孩子有保护作用。3个月龄后出现的第一次感染可能是有症状的，发病高峰出现在4～23个月龄的婴儿。再感染是常见的，但随着每一次重复感染，疾病的严重程度减轻。因此，在年长儿童和成年人中，严重的轮状病毒感染相对不常见。然而，轮状病毒可以发生于受感染患儿的家庭成员和看护人、免疫低下者、旅行者和老年人，因此在成年人胃肠炎的鉴别诊断中应当予以考虑。
在热带地区，轮状病毒感染全年均可发生，但季节峰不如温带地区明显。在温带地区，轮状病毒感染主要发生于凉爽的秋季和冬季。在轮状病毒疫苗接种之前，美国每年的季节性感染流行于秋季和初冬（10～12月）从西南部开始，蔓延过美洲大陆，于晚冬和春季（3～5月）在东北部达到高峰。这种特征性流行模式的原因尚不清楚，但近期一项研究显示出生率的州间特异性差异能够影响每次发病季节后易感患儿的累积发病率。(https://www.daowen.com)
在轮状病毒相关性腹泻的发作期，大便中可排出大量的病毒（107～1012/g）。可以用ELISA检测到的排出病毒数量通常在1周之内下降，但是在免疫低下的个体可以持续超过30天。使用敏感的分子测定方法，例如PCR，可以检测出较长一段时间的病毒排出。轮状病毒主要通过粪—口途径传播。通过呼吸道分泌物、人与人接触，或者是经污染环境物表面传播，被认为可以解释3岁以内抗体的迅速获得，不论其卫生条件如何。
在人类中已发现A群轮状病毒的至少10种不同G血清型，但只有5型（G1～G4，G9）是常见的。虽然人类轮状病毒株与已在动物体内鉴定出的病毒株有高度的基因同源性，动物到人的传播看起来并不常见。B群轮状病毒与1982年以来中国成年人中暴发的几次严重胃肠炎流行有关，在印度也有检出。C群轮状病毒与一些国家一小部分儿童胃肠炎病例有关。
（三）发病机制
轮状病毒感染后最终破坏位于近端小肠绒毛上皮成熟的肠上皮细胞，造成吸收性绒毛上皮缺失，加上分泌性隐窝细胞的增生，导致分泌性腹泻。分化细胞的刷状缘酶特性下降，导致未代谢双糖的累积和随之发生的渗透性腹泻。在小鼠中的研究提示，轮状病毒编码的一种非结构蛋白NSP4起到肠毒素的作用，通过改变上皮细胞功能和通透性而引起分泌性腹泻。另外，轮状病毒也可以通过活化肠壁上的肠神经系统而引起液体分泌。近期的研究数据表明，虽然血清中的病毒抗原和RNA水平远远低于大便中的水平，但是轮状病毒抗原血症和病毒血症在急性感染的儿童中是常见的。
（四）临床表现
轮状病毒感染的临床表现可以是从亚临床感染到严重胃肠炎而导致危及生命的脱水。经过1～3天的潜伏期后，疾病呈突然发作，频繁呕吐，之后出现腹泻。1/3的患者体温可超过39℃。典型的大便为松散、水样，很少有红细胞或白细胞。胃肠道症状通常在3～7天缓解。
已有报道轮状病毒感染的儿童可出现呼吸道和神经系统症状，但其因果关系并不肯定。而且，轮状病毒感染与其他很多临床综合征相关（例如突发婴儿死亡综合征、坏死性小肠结肠炎、肠套叠、川崎病和1型糖尿病），但是这些临床综合征与轮状病毒感染之间的因果关系都未确定。
轮状病毒似乎并不是HIV感染患儿中主要的机会性病原体。在严重免疫缺陷的儿童中，轮状病毒可以引起迁延性腹泻，伴有长期的病毒排泄。在罕见的情况下，可以引起全身多系统播散。因骨髓移植而免疫抑制者也有出现重度甚至致死性轮状病毒感染的风险。
针对轮状病毒感染的免疫与存在于肠道的病毒特异性分泌性IgA抗体有关，在某种程度上也与血清中存在的抗体有关。由于肠黏膜表面病毒特异性IgA的生成是短暂的，因此针对疾病的免疫保护只是暂时的。但是，每次感染及随后的再感染都逐渐地增强免疫力，因而严重感染最常见于首次或第二次感染的幼儿。目前认为免疫记忆对于再感染时疾病严重程度减轻非常重要。
（五）诊断
轮状病毒感染难以从临床症状上与其他肠道病毒引起的感染相鉴别。由于大量病毒自大便排泄，通常可以使用多种商业化的免疫测定试剂盒或者是DNA探针技术来进行诊断，例如凝胶电泳、探针杂交或者PCR。
（六）治疗
轮状病毒胃肠炎可以导致严重脱水，因此，应当及早制定恰当的治疗方案。对于大多数可以口服液体的患儿，标准口服补液疗法是成功的，但是对于重度脱水或者因频繁呕吐而不能耐受口服补液的患者，应当给予静脉补液。益生菌、碱式水杨酸铋、脑啡肽酶抑制药和硝唑尼特的治疗作用已在临床研究中进行了评估，但未能明确。应避免使用抗生素和抗动力药物。在患有慢性症状性轮状病毒疾病的免疫低下儿童中，口服免疫球蛋白或者初乳可使症状缓解，但是这些药物及其剂量的最佳选择仍有待研究，目前的治疗决策常常是经验性的。
（七）预防
人们致力于研发轮状病毒疫苗，因为无论是在欠发达国家还是发达国家，卫生保健和卫生设施的改善未能减低疾病的发病率。第一支轮状病毒疫苗于1998年在美国得到批准，但其因为与一种严重的肠道梗阻——肠套叠有关，而在1年内从市场上撤销。
2006年北美洲、欧洲和拉丁美洲开展了大型临床试验，报道了关于两种新型轮状病毒疫苗安全性和有效性的一些有希望的结果。目前这两种疫苗均被推荐用于美国所有婴儿的常规免疫，其应用已迅速降低了轮状病毒在美国引起的住院和急诊病例数。在墨西哥也记录到接种轮状病毒疫苗后幼儿腹泻所引起的病死人数在下降。此外，尽管基于现有数据尚不能排除低风险，但是上市后监测的信息并未显示任何严重不良事件（包括肠套叠）。
（八）需考虑的问题
轮状病毒是普遍存在的，可以感染全球范围内所有5岁以内的儿童。然而与发达国家相比，轮状病毒感染在发展中国家的发病年龄更小，季节性更不明显，而且更常出现少见病毒株的感染。此外，由于补液治疗开展有限，轮状病毒仍是发展中国家儿童腹泻相关死亡的首要原因，在撒哈拉沙漠以南非洲地区和亚洲南部儿童中引起的死亡率最高。
轮状病毒感染的流行病学差异、在发展中国家其与其他肠道病原体共感染的高患病率、合并症及营养不良的高发生率可能对口服疫苗的性能产生不利影响，就像口服的脊髓灰质炎疫苗、霍乱疫苗和伤寒疫苗在这些地区的情况一样。因此，特别推荐在资源匮乏的非洲和亚洲进行关于轮状病毒疫苗效能的评估，这些试验至今尚未完成。正如人们所预料，与发达国家相比，这些地区轮状病毒疫苗的效能中等（50%～70%）。尽管如此，即使是中等效能的轮状病毒疫苗接种仍有可能给这些疾病高负担地区带来可观的公共卫生收益。基于以上考虑，世界卫生组织在2009年4月推荐轮状病毒疫苗接种在全世界范围所有国家进行。
三、其他肠道病毒
肠道腺病毒40和41血清型属于F亚组，是70～80 nm的双链DNA病毒，幼儿腹泻中2%～12%是由此病毒引起。与导致呼吸系统疾病的腺病毒不同的是，肠道腺病毒难以在细胞系中培养，但是可以使用商业化的免疫测定试剂盒检出。
星状病毒直径为28～32 nm，有特征性二十面体超微结构，含单股正链RNA基因组。已证实至少有7种不同的血清型，其中血清型1最为常见。星状病毒感染主要见于小儿，2%～10%的幼儿轻中度胃肠炎由该病毒引起。使用直接免疫测定法检测大便标本中的病毒，以及使用分子学方法对病毒株进行鉴定，将会对其致病作用进行更为全面的评估。
环曲病毒是直径100～140 nm、有包膜的正股RNA病毒，被认为是引起马（伯尔尼病毒）和牛（布雷达病毒）胃肠炎的病原体。其在人类腹泻中的作用尚不明确，但是来自加拿大的研究表明，环曲病毒排泄与新生儿的医院感染性胃肠炎和坏死性小肠结肠炎均有关系。这些相关性需要进一步的评估。
小核糖核酸病毒是小的双节、双链RNA病毒，在很多动物中引起腹泻。其在人类胃肠炎中的主要作用尚不明确，但有几项研究发现小核糖核酸病毒与HIV感染成人中发生的胃肠炎有关。
在腹泻患者的粪便中也鉴定出其他一些病毒（如肠道病毒、呼肠孤病毒、瘟病毒和细小病毒B），但是它们在胃肠炎病因学中的作用还没有得到证实。近来发现一些主要引起严重呼吸道疾病的病毒，例如严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARA-CoV）、H5N1型禽流感病毒和当前大流行的甲型H1N1流感病毒株，这些病毒感染时也会出现腹泻。