慢性阻塞性肺疾病
一、概述
慢性阻塞性肺疾病（COPD）简称慢阻肺，是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常所导致。慢性气流受限由小气道疾病（阻塞性支气管炎）和肺实质破坏（肺气肿）共同引起，两者在不同患者所占比重不同。通常慢性支气管炎是指在除外慢性咳嗽的其他已知病因后，患者每年咳嗽、咳痰3个月以上，并连续2年以上者。肺气肿则是指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管破坏而无明显的肺纤维化。当慢性支气管炎和肺气肿患者的肺功能检查出现持续气流受限时，则可诊断为慢阻肺；如患者仅有“慢性支气管炎”和（或）“肺气肿”，而无持续气流受限，则不能诊断为慢阻肺。
慢阻肺是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，严重影响老年人的生活质量，病死率较高，并给老年人及其家庭和社会带来沉重的经济负担。2018年中国成人肺部健康研究对10个省市50991人调查显示20岁及20岁以上成人的慢阻肺患病率为8.6%，40岁以上则高达13.7%，首次明确我国慢阻肺患者人数近1亿，慢阻肺已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的慢性疾病，构成重大疾病负担。据统计2013年中国慢阻肺死亡人数约91.1万人，占全世界慢阻肺死亡人数的1/3，远高于中国肺癌年死亡人数。COPD患者年住院费用估计高达24.5亿元，因COPD致残的人数达500万～1000万，其疾病负担居我国首位。《中国防治慢性病中长期规划（2017-2025年）》指出：我国70岁以下人群慢性呼吸系统疾病死亡率为11.96/10万。
二、病因与发病机制
（一）危险因素
慢阻肺的发病是遗传因素与环境因素共同作用的结果。
1.遗传因素
某些遗传因素可增加慢阻肺发病的危险，即慢阻肺有遗传易感性。已知的遗传因素为α1抗胰蛋白酶缺乏。α1抗胰蛋白酶是一种蛋白酶抑制剂，重度α1抗胰蛋白酶缺乏与非吸烟者的肺气肿形成有关。在我国α1抗胰蛋白酶缺乏引起的肺气肿迄今尚未见正式报道。
2.吸烟
吸烟是慢阻肺最重要的环境发病因素。吸烟者的肺功能异常率较高，第1秒用力呼气容积（FEV1）年下降率更快，吸烟者死于慢阻肺的人数多于非吸烟者。但并非所有的吸烟者均发展成具有显著临床症状的慢阻肺。被动吸烟也可能导致呼吸道症状及慢阻肺的发生。孕妇吸烟可能会影响胎儿肺脏的生长及其在子宫内的发育，并对胎儿的免疫系统功能产生一定影响。
3.空气污染
空气中的烟尘或二氧化硫明显增加时，慢阻肺急性加重显著增多。其他粉尘也能刺激支气管黏膜，使气道清除功能受到损害，为细菌入侵创造条件。研究表明大气中直径2.5～10μm的颗粒物（PM），即PM 2.5、PM 10水平的升高与慢阻肺的发生显著增加相关。木材、动物粪便、农作物残梗、煤炭等以明火或在通风功能不佳的火炉中燃烧，可导致严重的室内空气污染，是导致慢阻肺的重要危险因素。
4.职业性粉尘和化学物质
当职业性粉尘及化学物质（烟雾、过敏原、有机粉尘、工业废气等）的浓度过大或接触时间过久，均可导致慢阻肺的发生。接触某些特殊物质、刺激性物质、有机粉尘及过敏原也可使气道反应性增加。
5.感染
呼吸道感染是慢阻肺发病和急性加重的另一个重要因素，病毒和（或）细菌感染与气道炎症加剧有关，是慢阻肺急性加重的常见原因。
6.社会经济地位
慢阻肺的发生风险与患者的社会经济地位呈负相关，这可能与低社会经济状态与室内及室外空气污染暴露、拥挤、营养状态差或其他因素有关。
7.室内生物燃料
2019 GOLD指南里增加了关于室内生物燃料的研究。越来越多的证据表明，许多发展中国家的女性可能因暴露于室内烹饪过程中使用的现代或传统生物燃料而易发生慢阻肺。一项荟萃分析纳入24项相关研究，其中5项病例对照研究，19项横断面研究，结果显示暴露于生物烟雾的个体被诊断为慢阻肺的可能性是无暴露危险因素者的1.38倍（OR=1.38；95%CI：1.28～1.57）；生物燃料与慢性支气管炎显著相关（OR=2.11；95%CI：1.70～2.52）；横断面研究和病例对照研究的合并OR分别为1.82（95%CI：1.54～2.10）和1.05（95%CI：0.81～1.30）。因此，制定消除能源贫困的政策将减轻女性慢性呼吸道疾病的发生。
8.HIV感染
近年来，学者们提出HIV感染者慢阻肺的患病率增高。一项荟萃分析纳入30项研究，共151686例受试者，慢阻肺总体患病率依据正常下限诊断为10.5%（95%CI：6.2～15.7），依据固定比值诊断为10.6%（95%CI：6.9～15.0）。HIV感染组患者的慢阻肺患病率显著高于HIV阴性对照组（合并OR为1.14；95%CI：1.05～1.25），校正烟草消费量后慢阻肺患病率仍然增高（合并OR为2.58；95%CI：1.05～6.35）。两者之间相关的机制尚不清楚。HIV医疗工作者、研究人员、政策制定者及企业应关注HIV感染者慢阻肺的诊断和治疗，在抗HIV治疗的同时还应强调戒烟和慢阻肺规范化治疗。
9.谷胱甘肽S-转移酶基因M1和T1多态性
2019版GOLD指南里提出了谷胱甘肽S-转移酶基因M1和T1多态性与慢阻肺发生风险的关系。来自中国学者的荟萃分析认为，谷胱甘肽S-转移酶（GST）基因M1和T1与慢阻肺易感性一直存在争议。中国学者对GSTM1和GSTT1多态性在慢阻肺发生风险中的作用进行了荟萃分析，从2000年1月至2017年12月发表的符合条件的病例对照研究中共筛选出37篇文献，包括4674例慢阻肺患者和5006例对照者，发现GSTM1和GSTT1缺失基因型显著增加慢阻肺的发生风险（GSTM1：OR=1.52；95%CI：1.31～1.77；GSTT1：OR=1.28；95%CI：1.09～1.50）；种族亚组分析发现，GSTM1缺失基因多态性与所有种族的慢阻肺易感性密切相关，而GSTT1缺失基因多态性仅与亚洲慢阻肺患者相关；联合GSTM1/GSTT1缺失基因型进一步增加了慢阻肺易感性（OR=1.42；95%CI：1.21～1.66）。
（二）发病机制
慢阻肺的发病机制尚未完全明确，慢性炎症反应、氧化应激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡等在慢阻肺的发病中起重要作用。
1.慢性炎症反应
气道炎症在慢阻肺发病机制中发挥重要作用，小气道黏膜表面免疫屏障对于维持内环境稳定发挥重要作用。慢阻肺主要以外周气道、肺实质和肺血管中增加的巨噬细胞为特征，同时伴有活化的中性粒细胞和淋巴细胞。急性加重期较稳定期炎症反应更为明显。发表于Am J Respir Crit Care Med的研究发现，慢阻肺既往吸烟者小气道局部免疫球蛋白A（immuno-globulin, IgA）分泌不足，驱动细菌移位，促进核因子KB（nuclear factor-KB, NF-KB）增加，巨噬细胞和中性粒细胞浸润，从而导致小气道炎症和气道重塑。肺气肿可以促进血管结构紊乱，但血管内皮功能紊乱及病理改变是否发生于肺气肿之前，CT肺灌注成像检查有助于明确这一问题。研究发现，即使是轻度慢阻肺或易患肺气肿的吸烟者，其肺部微血管血流也会出现显著异常，并随疾病进展而恶化。这项检查将有助于区分哪些患者容易发生肺气肿。一些患者也可能出现嗜酸性粒细胞、Th2细胞增加，尤其是临床上和哮喘有重叠时。所有这些炎症细胞和上皮细胞及其他结构细胞一起释放多种炎症介质，炎症介质水平增高，吸引循环中的炎症细胞，放大炎症过程，诱导结构改变。
2.氧化应激
氧化应激可能是慢阻肺重要的炎症放大机制。氧化应激的生物标志物（如过氧化氢、8-异前列腺素）在慢阻肺患者呼出气冷凝液、痰、体循环中浓度升高。慢阻肺急性加重时，氧化应激进一步加重。氧化剂由香烟及其他吸入颗粒刺激产生，并通过巨噬细胞和中性粒细胞等活化的炎症细胞释放出来。
3.蛋白酶和抗蛋白酶失衡
有证据表明慢阻肺患者肺组织中蛋白酶与抗蛋白酶表达失衡，前者可降解结缔组织，后者与之相反。蛋白酶介导弹性蛋白的破坏，后者是肺实质中重要的结缔组织成分，这种破坏是肺气肿的重要特征。
4.细支气管周围和间质纤维化
慢阻肺患者或无症状吸烟者中存在细支气管周围纤维化和间质改变。吸烟者或有气道炎症的慢阻肺患者中发现有过量的生长因子产生，炎症可先于纤维化发生，或气道壁反复损伤本身导致肌纤维组织过度产生，从而促进小气道气流受限的发生，最终导致气道闭塞，继发肺气肿。
三、临床评估与判断
（一）临床评估
1.症状评估
慢阻肺起病缓慢，病程较长。一般均有慢性咳嗽、咳痰等慢性支气管炎的表现，但有少数病例虽有明显气流受限，但无咳嗽症状。COPD的标志性症状是气短或呼吸困难，会导致患者焦虑不安。最初仅在劳动、上楼、爬坡时有气短，休息后可缓解。随着病情发展，在平地活动时即可出现气促，晚期在日常活动时，甚至在静息时出现气促。老年COPD患者不同于一般成年人的特点。
（1）呼吸困难更突出：老年人随着气道阻力的增加，呼吸功能发展为失代偿时，轻度活动甚至静息时即有胸闷、气促发作。采用改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（the modified British medical research council, mMRC）对呼吸困难严重程度进行评估，见表10-1。
表10-1 mMRC对呼吸困难严重程度的评估表
（2）慢性咳嗽、咳痰：机体反应能力差，典型症状弱化或缺如，如在急性感染时体温不升、白细胞不高、咳嗽不重、气促不显著，可表现为厌食、胸闷、少尿等，体格检查见精神萎靡、发绀、呼吸音低或肺内啰音密集等。
（3）易反复感染、并发症多：老年人气道屏障功能和免疫功能减退，体质下降，故易反复感染，且肺源性心脏病、休克、电解质紊乱、呼吸性酸中毒、肺性脑病、DIC等并发症的发生率增高，其中心血管系统疾病是最重要的合并症，是导致COPD患者死亡的首要原因。
2.体征评估
早期可无异常体征，随着疾病进展出现阻塞性肺气肿的体征。听诊呼气延长常提示有明显的气流阻塞和气流受限。并发感染时肺部可有湿啰音，如剑突下出现心脏搏动，心音较心尖部明显增强，提示并发早期肺源性心脏病。
3.实验室和其他检查
（1）肺功能检查：肺功能是诊断慢阻肺的金标准，但不能仅依赖一次肺功能检查，需要动态随访。肺通气功能检查是判断气流受限的客观指标，重复性较好，对COPD的诊断、严重程度评价、疾病进展、预后及治疗反应等均有重要意义。COPD高危人群建议每年进行一次肺通气功能检测。气流受限是以第1秒用力呼气容积（FEV1）占用力肺活量（FVC）百分比（FEV1/FVC）和FEV1占预计值百分比降低来确定的。FEV1/FVC是COPD的一项敏感指标，可检出轻度气流受限。FEV1占预计值百分比是评价中、重度气流受限的良好指标，是潮气量与补吸气量之和，深吸气量与肺总量之比是反映肺过度膨胀的指标，在反映COPD呼吸困难程度甚至预测COPD生存率方面具有意义。吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%者，可确定为不完全可逆的气道阻塞和气流受限。评估是否存在气流受限时，单次使用支气管扩张剂后FEV1/FVC为0.6～0.8时，应在另一场所重复肺功能检查以确诊。因为在某些情况下，间隔一段时间后，由于个体差异，FEV1/FVC可能会发生改变。若初始使用支气管扩张剂后，FEV1/FVC＜0.6，不太可能升至0.7以上。支气管舒张试验作为辅助检查，与基础FEV1值及是否处于急性加重期和以往的治疗状态等有关，在不同时期检查结果可能不尽一致，因此要结合临床全面分析。
（2）胸部X线检查：X线检查对COPD诊断特异性不高，对确定肺部并发症及与其他疾病（如肺间质纤维化、肺结核等）鉴别具有重要意义。COPD早期X线胸片可无明显变化，之后出现肺纹理增多和紊乱等非特征性改变。CT检查对COPD的诊断鉴别有较高价值。
（3）血气分析：对确定发生低氧血症、高碳酸血症、酸碱平衡失调以及判断呼吸衰竭的类型有重要意义。
（4）其他实验室检查：COPD合并感染时，外周血白细胞增高，分类中性粒细胞增高。痰涂片中可见大量中性粒细胞，痰培养可检出各种病原菌。
4.心理—社会状况
老年人因明显的呼吸困难导致自理能力下降，从而产生焦虑、孤独等情绪，病情反复可造成抑郁症及失眠，对治疗缺乏信心。应评估患者有无上述心理反应，及其家庭成员对此疾病的认知和照顾能力。(https://www.daowen.com)
（二）临床判断
1.医疗诊断
COPD诊断主要根据存在吸烟等高危因素、临床症状、体征及肺功能检查等多方面综合分析确定。肺功能检查（FEV1/FVC, FEV1%，RV/TLC, RV）用于确立气流阻塞及其严重程度。如有FEV1%或FEV1/FVC下降，即可诊断气流阻塞。COPD患者气流受限的肺功能分级分为4级，见表10-2。
表10-2 COPD肺功能严重程度分级
2.慢阻肺病情评估分布及意义
肺功能检查在慢阻肺整体管理中的作用主要定位于慢阻肺的诊断、气流受限严重程度评估及随访评估，依据症状和急性加重频率对慢阻肺进行综合评估后分为A、B、C、D四组，既往1年发生2次及以上急性加重或有至少1次住院史即为高风险患者。GOLD 2019仍然沿用GOLD 2018的评估工具，但对于急性加重史的判断修改为中度或重度急性加重，需要应用短效支气管扩张剂以及抗生素和（或）激素治疗为中度急性加重，需要住院或急诊就诊为重度急性加重，通常伴有急性呼吸衰竭，见图10-1。由于对于急性加重的判断缺乏一定的客观指标，而中重度急性加重相对较好判断，有助于识别高风险患者，可操作性强。
图10-1 GOLD 2018修订的慢阻肺综合评估工具
3.初始药物治疗
GOLD 2019根据ABCD分组评估方案对症状和急性加重风险的个体化评估制定了慢阻肺初始药物治疗模型。但在新诊断的慢阻肺患者中缺乏支持初始药物治疗策略的高质量证据，见表10-3。所有患者均可以用短效支气管扩张剂作为急救药物按需使用。
表10-3 新诊断的慢阻肺患者中缺乏支持初始药物治疗策略的高质量证据
4.随访期药物治疗
GOLD 2019提供了一种基于症状（呼吸困难/活动受限）和急性加重管理的随访治疗方案，此方案不依赖于患者初诊治疗的ABCD组别，见图10-2。
5.常见护理问题
（1）气体交换受损：与气道阻塞、呼吸肌无力、用药和氧疗效果不佳有关。
（2）清理呼吸道无效：与分泌物增多、黏稠及无效咳嗽有关。
（3）焦虑或抑郁：与呼吸困难、生活质量下降有关。
（4）知识缺乏：即缺乏用药、氧疗及肺康复相关知识。
图10-2随访治疗方案
（5）潜在并发症：例如肺源性心脏病、休克、呼吸性酸中毒、肺性脑病、DIC等。
四、监测与护理
慢阻肺稳定期主要治疗目标是减少症状和未来急性加重的发生风险，管理策略不应局限于药物治疗，还应该通过适当的非药物治疗来完善。COPD急性加重是指呼吸道症状的急性恶化，需要额外的治疗，急性加重治疗的目标是尽可能减少急性加重的不良影响，预防后续事件的发生。护理目标是改善呼吸功能和运动能力，降低抑郁程度，减少急性发作及并发症的发生。
（一）监测
1.患者主诉
咳嗽、咳痰和气短或呼吸困难情况、睡眠状况、运动能力、社会交往能力等。
2.用药及氧疗效果
是否遵医嘱用药、有无不良反应，复查血药浓度，是否遵医嘱吸氧，记录SPO 2值。
3.呼吸功能
是否坚持呼吸康复训练，定期到医疗机构复查血气分析、肺功能。
4.血嗜酸性粒细胞计数
定期监测血嗜酸性粒细胞计数，识别急性加重高风险人群对于临床医生制订个体化治疗方案非常重要。当血EOS计数为200～340/μL时，急性加重风险下降26%～50%；当血EOS计数为350～630/μL时，急性加重风险下降51%～60%。当血EOS计数＞300/μL时，ICS和血EOS之间存在连续关系。血EOS作为生物标志物，可以帮助预测在常规支气管扩张剂治疗中添加ICS是否能够减少急性加重方面获益。
（二）护理
1.保持呼吸道通畅
（1）有效排痰：老年人因咳嗽无力，常有排痰困难，要鼓励老年人摄入足够的水分，也可通过化痰药、雾化吸入、胸部叩击、体位引流的方法促进排痰。体弱的老年人应禁用体位引流的方法。
（2）氧疗：呼吸困难伴低氧血症者，遵医嘱给予氧疗，一般采用鼻导管持续低流量吸氧，氧流量为1～2L/min，每日湿化吸氧15小时或15小时以上。对严重低氧血症的老年人可采用加热加湿高流量氧疗。
（3）呼吸功能锻炼：COPD患者需要增加呼吸频率来代偿呼吸困难，这种代偿多数依赖于辅助呼吸肌参与呼吸，即胸式呼吸。胸式呼吸的效能低于腹式呼吸，患者容易疲劳，因此应指导患者进行缩唇呼吸、腹式呼吸、吸气阻力器的使用等呼吸训练，以加强胸、膈呼吸肌群的肌力和耐力，改善呼吸功能。
（4）中国特色慢阻肺康复方法：肺道音（由中国古代道音技术演变而来）是一种康复技术，结合了特殊设计的手臂和身体动作以及控制呼吸练习，改善慢性呼吸系统疾病患者的生理和心理状态。二十四式太极拳是一种在中国老年人群中流行的传统运动，但其中有一些超出慢阻肺患者能力范围的复杂动作。中国学者开发了一种新的简单的六式太极拳，结合了慢阻肺特点、专家智慧及患者需求。慢阻肺患者可于约3小时内掌握，参与者对太极拳训练的依从性为86.0%，可有效改善患者肺功能、运动能力及健康状况，预防慢阻肺患者呼吸困难症状加重，建议将其作为慢阻肺患者的运动疗法。
2.用药护理
常用药物有支气管舒张剂、糖皮质激素、止咳药及祛痰药。遵医嘱用药，注意观察药物疗效和不良反应。老年人用药宜个性化，疗程较长，且治疗方案应根据检测结果及时调整。
（1）支气管舒张剂：是控制COPD症状的主要治疗药物。包括P2肾上腺素受体激动剂、抗胆碱能药物和茶碱类药。β2受体激动药定量吸入作为首选，大剂量使用可引起心动过速、心律失常，长期使用可发生肌肉震颤；抗胆碱能药与β2受体激动药联合吸入可加强支气管舒张作用，如合并前房角狭窄的青光眼，或因前列腺增生而尿道梗阻者应慎用，常见不良反应有口干、口苦等；茶碱类药物使用过程中要监测血药浓度，当大于15mg/L时，恶心、呕吐等不良反应明显增加。
（2）糖皮质激素：COPD加重期住院患者宜在应用支气管扩张药的基础上，口服或静脉滴注，激素剂量要权衡疗效及安全性。其使用可引起老年人高血压、白内障、糖尿病、骨质疏松及继发感染等，故对COPD患者不推荐长期口服糖皮质激素，长期吸入仅适用于有症状且治疗后肺功能有改善者。
（3）止咳药：可待因有麻醉性中枢镇咳作用，可因抑制咳嗽而加重呼吸道阻塞，不良反应有恶心、呕吐、便秘等。喷托维林是非麻醉性中枢镇咳药，不良反应有口干、恶心、腹胀、头痛等。
（4）祛痰药：盐酸氨溴索为润滑性祛痰药，不良反应轻；溴己新偶见恶心、转氨酶升高，胃溃疡患者慎用。
3.心理调适
COPD患者因长期患病，生活质量下降，社会活动减少等因素易导致睡眠障碍、焦虑和抑郁。因此医护人员应帮助患者消除导致焦虑的原因，与患者家属相互协作，鼓励老年人参加各种团体活动，发展个人的社交网络。情绪改变和社交活动的增加可有效改善睡眠质量，提高患者配合治疗的积极性。
4.健康指导
（1）健康教育：需要对患者进行健康教育，教会患者早期识别急性加重并给予早期干预。向老年人讲解COPD的诱发因素、临床表现、防治措施等基础知识；教育和督促患者戒烟；教会患者及其家属家庭氧疗的方法及注意事项；使患者了解就诊时机和定期随访的重要性。
（2）生活指导：保持室内空气流通，老年人居室温度保持在24～26℃为宜，相对湿度50%～70%。尽量避免或防止粉尘、烟雾及有害气体吸入；根据气候变化及时增减衣物，避免感冒；在多雾、雨雪天气不要外出，可在室内活动；给予高热量、高蛋白、高维生素饮食，其中优质蛋白占50%以上，避免摄入产气或引起便秘的食物。
（3）氧疗指导：氧疗是慢阻肺急性加重住院治疗的关键部分，调节氧流量以改善患者低氧血症，保证氧饱和度为88%～92%。氧疗开始后要频繁监测动脉血气分析，以保证合适的氧合，且无二氧化碳潴留和（或）恶化的酸中毒。需向老年人讲解氧疗的目的、必要性及注意事项，注意用氧安全；远离明火、防油、防震、防热；家庭用氧时需指导老年人定期清洗、消毒、更换氧疗装置。
（4）用药指导：指导患者使用吸入剂的正确方法。
（5）康复训练：包括骨骼肌运动训练和呼吸肌运动训练两个方面。骨骼肌运动训练项目包括步行、踏车、太极拳、体操等，注意训练强度应为无明显呼吸困难情况下接近患者的最大耐受水平。呼吸肌运动训练包括腹式呼吸、缩唇呼吸、对抗阻力呼吸、全身性呼吸操等，对病情较重、不能或不愿参加以上几种呼吸肌锻炼者，还可使用各种呼吸训练器，如膈肌起搏器等。
肺康复是对患者进行全面评估后为患者量身打造的全面干预，包括运动训练、教育和自我管理干预。肺康复是改善呼吸困难、健康状况和运动耐力的最有效的治疗策略，也可提高生活质量，减少住院时间与次数，改善患者相关焦虑与抑郁症状。肺康复方案最好持续6～8周，推荐每周进行两次指导下的运动训练，包括耐力训练、间歇训练、抗阻/力量训练。此外，还包括合理膳食，保持营养均衡摄入，保持心理平衡。