二、发病机制
一个正常的肺上皮细胞的恶性转变是多阶段过程和多基因改变的结果。在下列的多个癌基因和抑癌基因中，RAS和EGFR与人类肺癌的关系最为密切。
（一）RAS基因家族
RAS定位于质膜内侧的鸟嘌呤结合蛋白，可把一些适当的信号从细胞外环境转导至细胞核，从而影响基因转录和指导细胞对外界刺激做出反应，其中最主要的是磷酰酰肌醇i13激酶（PI3K）/Akt信号通路的激活。PI3K/Akt信号通路在细胞生存和Raf/Mek/MAP激酶信号通路的激活中起着关键作用。Richardson的研究显示非小细胞肺癌15%～20%有KRAS的突变激活，其中以腺癌为多，在突变的标本中85%发生于第12号密码子的点突变。一个信号可以从细胞外由突变的RAS通过细胞质传到细胞核，在那里被激活的细胞外信号调节激酶（ERK）可以通过核膜，激活核的原癌基因，其产物是可以形成亮氨酸拉链或螺旋襻螺旋结构的转录因子，如MYC、FOS和JUN，这些转录因子可以影响细胞的转录、翻译、细胞骨架结构、高尔基体上的运输、囊泡的形成及胞间作用等。
（二）EGFR
人类表皮生长因子受体（EGFR）家族（或称HER家族）由4个受体成员构成：HER1（亦称erbB1，EGFR）、HER2（亦称erbB2，neu）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。它们由胞外结合区、跨膜亲脂片断和胞内酪氨酸激酶域构成。40%～80%的NSCLC有HER1/EGFR的过度表达，并通过信号传导通路使肿瘤细胞生长失控。由cerbB1编码的EGFR功能为调节上皮细胞增生与分化。HER2是位于17q21的原癌基因，活化形式主要为基因扩增或重排，与表皮生长因子受体（EGFR）高度同源。大约有1/3的NSCLC中p185出现过度表达，尤其是腺癌，并与其内源性的多药耐药性密切相关，可能是腺癌预后不良的指标。EGFR高表达的肿瘤容易发生转移、复发率高，细胞增长迅速，因此被认为系抗癌药物开发的可解靶点。
（三）MYC
包括cmyc、Nmyc、Lmyc、ros、ski和myb等。Kiefer等在12株SCLC细胞株中检测16种癌基因，其中7例显示20～35倍cmyc基因扩增，3例显示180～130倍Nmyc基因扩增，1例cmyc和Nmyc同时扩增。另外有研究提示myc家族癌基因的扩增可能与肿瘤的恶性发展有关，而与肿瘤的形成关系不密切，myc家族癌基因扩增在SCLC的自然病程中是继发的，它影响到患者的预后。Brenna等对107例SCLC肿瘤标本和细胞株进行分析，比较治疗前后和采用不同方案myc家族癌基因的癌变，标本来自同一患者在治疗前及进行一个或一个以上疗程后采集，结果显示采用联合化疗方案的患者肿瘤标本及细胞株myc家族基因扩增常见，这些患者生存期较短，而采用何种联合化疗方案则无区别。(https://www.daowen.com)
（四）FHIT
FHIT基因克隆于1996年，定位于3p14，由10个外显子组成，在肺癌中不表达或表达降低。Hibi等检测了48例肺癌标本，结果100%SCLC和79%的NSCLC的3p有等位基因丢失。FHIT蛋白质水解酶活性丧失将导致Ap3A水平升高。Ap3A是ATP类似物，能抑制蛋白激酶的活性。因此Ap3A水平升高增强了生长信号传导途径，阻断抑制途径或凋亡通道导致肿瘤的产生。另外，FHIT能作用于mRNA帽类似物，FHIT蛋白质脱帽功能的丧失也可能引起肿瘤的发生。周清华等采用PCRSSCP及Southern杂交等方法研究35例肺癌组织中FHIT等位基因异常情况，并有35例正常肺组织及10例肺良性病变组织做对照研究，结果发现22例肺癌发生一个或两个以上的FHIT等位基因缺失，缺失率、62.85%（22/35），未发现FHIT基因的点突变，FHIT基因缺失率在肺鳞癌88.23%（15/17）明显高于肺腺癌38.78%（7/18），而在吸烟者（61.9%）亦明显高于不吸烟者（21.43%），提示FHIT基因以缺失为主的异常与非小细胞肺癌的发生发展有关，且主要发生于肺鳞癌和吸烟患者中。Tseng等研究了吸烟与FHIT表达水平之间的关系，在372例慢性吸烟者中86例（23%）支气管上皮FHIT表达降低或缺乏，其中43%（37/86）的标本至少在一个位点显示FHIT缺失，化生的支气管上皮FHIT表达缺失率为47%（23/49），显著高于组织学上正常的支气管上皮的20%（63/323，P＜0.001）。吸烟与FHIT表达水平之间的关系表明，FHIT在烟草相关的肺癌发生中具有重要的作用。
（五）p53
研究表明p53蛋白阳性率随着癌前病变的进展而增加，但是其阳性表达与患者性别、年龄、吸烟习惯无关。长期暴露于中子激活颗粒的Han/WisTAR鼠肺部病变组织的p53的阳性率在增生性病变为42%、良性病变为62%，在5例恶性肿瘤均为阳性。p53基因在各类肺癌中突变率均较高，肺鳞癌为33.0%～68.0%，肺腺癌为28.0%～41.0%，肺小细胞癌为61.0%～87.0%，以5～8外显子突变最多见，众多资料表明p53基因突变为肺癌发生的早期事件，p53突变和（或）表达异常在癌前病变演变为侵袭性癌的过程中具有重要的作用。
（六）p16
抑癌基因p16是1994年由Kamb和Serreno发现并克隆的一种细胞周期蛋白依赖激酶CDK4的抑制因子。研究表明p16基因在肺癌发生发展中的作用可能比任何其他基因都重要，它在细胞周期的许多环节处都起到一个“闸”的作用，比起p53其更直接选择性地抑制CDK4的活性，阻止由G1期向S期的细胞分裂增生。叶玉坤等发现p16在NSCLC丢失率为50.1%，在正常肺组织和肺良性病变中其丢失率为0；在较早期的Ⅰ、Ⅱ期肺癌均有较高频率的p16基因缺失（28.3%～32.6%）。
（马 鸣）