胆汁淤积症
胆汁淤积症指胆汁流入十二指肠减少或消失，从而反流入血液中。临床上常表现为黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤等。实验室检查可有血清胆红素、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平升高，血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高提示有肝细胞损伤，慢性胆汁淤积症常伴有总胆固醇水平升高。胆汁淤积可由肝外胆管梗阻、肝内胆管梗阻或肝细胞分泌胆汁方式的改变所引起。前者肝外型胆汁淤积系指胆总管或肝内大的胆管由于机械性阻塞所致，可通过手术或其他措施解除梗阻，当梗阻解除后胆汁淤积随之消失；后两种类型在解剖上看不到梗阻存在，系肝细胞或毛细胆管病变而致胆汁排泌障碍，常被统称为肝内型胆汁淤积。
一、病因
（一）肝内型胆汁淤积
1.肝细胞性胆汁淤积病因
（1）遗传性疾病：α1抗胰蛋白酶缺乏症、良性复发性肝内胆汁淤积、进行性肝内胆汁淤积（Byler病）、妊娠性胆汁淤积、卟啉症。
（2）获得性疾病：单纯性胆汁淤积如药物性；胆汁淤积性肝炎如病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎；细菌感染；全胃肠外营养；手术后胆汁淤积。
2.肝内胆管梗阻病因
（1）原发性胆汁性肝硬化。
（2）原发性或继发性肝癌。
（3）胆管缺失综合征。
（4）囊性纤维化。
（二）肝外型胆汁淤积
（1）胆管或胆总管的狭窄、梗阻、炎症，它可因胆管的良性、恶性肿瘤，原发性、继发性浸润性肿瘤，结石，术后或损伤所致。
（2）肝门及胆总管外因肿瘤压迫、炎症影响所致。
（3）壶腹部周围肿瘤、憩室压迫胆总管所致，如胰头癌、壶腹癌、十二指肠癌、十二指肠降段乳头附近巨大憩室等。
（4）原发性或继发性硬化性胆管炎。
（5）慢性胰腺炎。
二、发病机制
胆汁的形成、分泌和排泄机制非常复杂，当各种原因引起胆汁的形成、分泌和排泄障碍时均可导致胆汁淤积。早期研究已阐明，胆汁分泌并不是流体静压的作用，而是一个需要耗能的主动分泌过程。肝细胞和胆小管细胞都具有摄取和分泌胆汁成分的功能，行使功能依靠细胞膜上的某些蛋白分子。胆汁分泌形成的胆汁流可分为肝细胞水平和胆管水平两部分，各自通过相应的转运体完成胆汁分泌，形成胆汁流。胆汁淤积可由肝细胞内胆汁形成的功能性缺陷所致（肝细胞性胆汁淤积），也可由肝内小胆管或胆管内胆汁分泌或流动障碍所致（胆管性胆汁淤积）。此外，膜流动性降低，细胞骨架和囊泡运输损伤，紧密连接的缺陷和细胞内信号传导途径损伤等均可导致胆汁淤积。尽管近年来此领域有不少进展，但许多问题仍未阐明。因为肝外胆汁淤积是由机械性梗阻所致，因此本节重点讨论肝内胆汁淤积的发病机制。
（一）肝窦基侧膜和毛细胆管膜的改变
肝细胞质膜脂质成分的改变可影响膜的流动性，伴随于膜内镶嵌的转运蛋白和酶，如钠依赖牛磺胆酸（NTCP）共转运体、多药耐药相关蛋白2（MRP-2）、有机阴离子转运多肽2（OATP-2）和ATP-依赖性胆盐输出泵（BSEP）等活性下降，而MRP1和MRP3活性增加，使胆汁酸和某些阴离子排泄以及胆汁流量显著减少。雌激素可增加肝脏低密度脂蛋白受体的表达，导致细胞膜胆固醇比例升高，使基侧膜的流动性Na+-K+-ATP酶活力和Na+/H+交换降低，从而抑制肝细胞对胆汁酸的摄取。
（二）肝细胞骨架的改变
肝细胞骨架的改变包括微管系统、肌动蛋白微丝网络损伤和角蛋白中间丝增加，微管损伤可导致胆汁分泌障碍，微丝功能失调可影响毛细胆管蛋白收缩，使细胞旁间隙通透性增加，形成淤胆。细胞松弛素B可使肌动蛋白微丝发生不可逆聚合，胆汁排泄发生障碍，熊去氧胆酸可部分恢复胆汁淤积时囊泡出泡的作用。(https://www.daowen.com)
（三）胆汁分泌调节异常
细胞质内钙离子水平增加，胆汁排泄障碍，造成胆汁淤积。蛋白激酶（PK）C的激活和细胞内第二信使环磷腺苷（CAMP）的抑制可调节胆汁形成的步骤，如转运蛋白活性、囊泡运输和紧密连接的通透性均可减少胆流，从而导致胆汁淤积。
（四）紧密连接损伤
紧密连接完整性遭到破坏，形成连接漏洞，使细胞旁通透性增加，导致胆汁反流入血液。细菌毒素和脂多糖可导致肝脏紧密连接蛋白，如紧密连接素Ⅰ和咬合素等的分布、表达受损，从而引起紧密连接漏洞。
（五）毛细胆管和肝内胆管的阻塞
囊性纤维化时胆汁浓稠，胆汁沉积于毛细胆管和肝内小胆管，引起胆汁流动不畅。肝内胆管免疫性损伤，如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝移植排斥反应、移植物抗宿主反应和药物（氯丙嗪、三环类抗抑郁药）等，均可造成肝内胆管阻塞。
（六）胆汁酸代谢异常
胆汁酸在胆汁淤积的发生中起双重作用。首先胆汁酸代谢和排泄异常可引起胆汁淤积，胆汁淤积时胆汁酸的聚集可启动或加重肝细胞损伤，进一步影响胆汁排泄。严重胆汁淤积时，胆汁酸对肝细胞的损伤作用主要与细胞溶解有关，而中等程度的胆汁淤积，胆汁酸的主要损伤机制为诱导细胞凋亡。
三、病理
急性肝内胆汁淤积往往无肝细胞损伤的证据或仅有轻微的肝实质损害，主要表现为胆管延伸支内出现胆栓，胆色素通常出现在肝腺泡第3区，一般有胆管增生，胆小管周围可有中性粒细胞浸润。急性胆管炎没有特异病理表现，因而应排除肝外胆管阻塞。淤积性胆管阻塞有汇管区水肿和胆小管增生，胆管梗阻和胆汁湖往往提示大胆管阻塞。慢性胆汁淤积的形态学变化多系胆盐淤滞造成门管周围的肝细胞泡沫样变，亦称假黄瘤样改变，另外可见Mallory小体，肝细胞内铜含量亦增加。
四、临床表现
本病表现有黄疸、皮肤瘙痒、肝肿大与脾肿大，脂肪代谢障碍导致的脂肪泻、骨质疏松、黄色瘤等。还有一些原发疾病的症状和体征，如腹痛、畏冷、发热、胆囊肿大等。
五、诊断
（一）辅助检查
血液检查血清总胆红素增加，主要是直接胆红素增加，尿胆素阳性，尿胆原阴性；血清AKP、γ-GT、5-核苷酸酶（5-NT）明显升高，而ALT轻、中度升高；阻塞性脂蛋白X（LP-X）升高，其升高程度对胆汁淤积阻塞性黄疸有较大的诊断价值（肝内胆汁淤积LP-X多在2.0g/L以下），肝外阻塞性黄疸常常超过3.0g/L；空腹和餐后血清结合胆酸明显升高，远高于慢性肝炎和肝硬化病人；部分病人肿瘤标志物如CA19-9、AFP、CEA等可升高；肝组织学检查，一般肝组织损害较轻，肝内广泛淤积，肝细胞的细胞器和毛细胆管有结构改变，小叶间胆管以前的胆管、毛胆管及细胆管可见淤胆。
（二）诊断
（1）病史及检查：病史和完整的体格检查结合血清总胆红素和结合胆红素、酶学、空腹结合胆酸、尿胆素、尿胆原，即大致确定是否为肝内型胆汁淤积或肝外型胆汁淤积。进一步确诊主要靠影像学检查，甚至剖腹探查以最终明确梗阻原因。
（2）血生化检查：主要有血清总胆红素和直接胆红素及尿胆素、尿胆原、ALP、γ-GT、5-NT、ALT、AST等。梗阻性黄疸DBil/TBil＞50%，尿胆红素阳性，ALP、γ-GT显著升高，ALT、AST升高不显著。怀疑肿瘤者应检测血清肿瘤标志物。
（3）影像学检查：B超、CT、MRI影像学检查主要观察是否有肝内外胆管扩张；胆管内壁是否光滑、狭窄、僵硬、浸润等；显示肝脏、脾脏、胆囊、胰腺大小，有无肿瘤、结石；胰管有无扩张，扩张的程度等情况。
（4）逆行胰胆管造影（ERCP）和经皮肝穿刺胆管造影（PTC）：ERCP和PTC均为胆管直接造影方法，能清晰显示整个胆管树有无梗阻和扩张，从而鉴别肝内胆汁淤滞和胆管机械性梗阻。ERCP同时可使胰管显影，而诊断胰腺疾病，还具有直接观察十二指肠乳头、进行活检等优越性。PTC同时对胆管严重梗阻或恶性梗阻者可插入导管引流胆汁（PTCD）作姑息治疗。通常胆管近端病变选用PTC，远端病变选用ERCP。检查成功率分别达80%～90%。ERCP对乳头部畸形、炎性狭窄或壶腹部梗阻等插管造影不易成功。术后并发症有感染和胰腺炎等。该两项检查属侵入性，存在一定的风险。目前随着MRCP的广泛普及，大有取代ERCP的趋势。
六、鉴别诊断
肝内胆汁淤积主要和肝细胞性黄疸鉴别，后者除了黄疸外，还有轻重不等的肝细胞损害的症状和体征，如乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐、厌油、肝掌、蜘蛛痣等。血生化检查ALT、AST、γ球蛋白明显升高，而AKP、γ-GT升高不明显。肝内和肝外胆汁淤积的鉴别应按上述诊断步骤进行。