五、真菌性脑膜炎
中枢神经系统（CNS）真菌性感染远比细菌性感染少见，多继发于机体其他部位的感染，常由肺部原发病灶经血行播散而来。但有时原发病灶很小，临床检查不易发现。真菌可主要损害脑膜或脑实质，临床上以脑膜损害多见，称真菌性脑膜炎。对神经科医师而言，CNS真菌性感染的诊断主要依据两点：一是有肺、皮肤或其他器官真菌感染的证据；二是有亚急性脑膜病变或多灶性脑部病变的表现。CNS真菌病种类繁多，尽管其发生也可能没有明确的诱因，但更常见于导致免疫功能缺损的疾病，如AIDS、器官移植、血液病、其他恶性疾病或长时间使用免疫抑制剂等。新型隐球菌性脑膜炎是最常见的CNS真菌病，下面重点介绍。
（一）病因病理学
新型隐球菌性脑膜炎由新型隐球菌感染所致，是最常见的中枢神经系统真菌病。新型隐球菌呈圆形或卵圆形，为条件致病菌。从鸽巢或鸽粪中分出的菌种多有致病性，可以认为接触鸽子排泄物是发生新型隐球菌病的主要原因。隐球菌一般先被吸入肺部，然后被肺泡巨噬细胞吞噬而死亡。肺部感染往往为亚临床过程。如感染剂量过大或机体免疫功能低下，则病原菌可生长，经血液播散到全身，中枢神经系统最易受到感染。病理变化主要为脑膜增厚、肉芽肿形成及脑脊液浑浊；蛛网膜下隙含大量似肥皂泡样的黏性渗出物。颅底蛛网膜粘连导致脑积水；脑组织水肿，脑实质可见小结节、肉芽肿及小脓肿，在脑脊液、脑膜及脑实质肉芽肿内存在大量的隐球菌。同时，可侵犯血管引起动脉炎，进而导致脑梗死。由于个体反应性不同以及病变性质和部位的差异，临床表现差别甚大，大体上表现为脑膜炎、脑膜脑炎及占位性病变。
（二）诊断
1.临床表现
（1）起病形式：多为亚急性起病，也可为慢性或急性起病。虽然肺部感染发生于几乎所有患者，但其症状多短暂且轻微而被忽视。
（2）首发症状：常为头痛、呕吐、不规则发热或进行性颅内高压的症状。少部分患者可能以卒中样形式起病。
（3）随着病情进展，患者呈现明显的脑膜刺激征及视盘水肿，可伴有脑神经损害、偏瘫、失语、抽搐、精神症状或意识障碍等。其中脑神经损害并不十分常见。
（4）不经治疗的病例大多呈进行性发展，症状及体征进行性加重，最后死于脑疝。
（5）少部分患者可呈反复发作的病程，迁延数年或数十年。
（6）另有部分病例表现为局灶性神经系统损害，病程类似于脑肿瘤。
2.辅助检查
（1）脑脊液：尽管脑脊液检查对诊断至关重要，但约1／4的患者脑脊液正常。变化类似于结核性脑膜炎的轻微炎性改变。压力多明显增高。外观清亮或微浑。约1／3患者的白细胞计数轻至中度增加，多为10×106／L～500×106／L，以淋巴细胞为主，糖、氯化物含量常降低，蛋白含量轻中度增加。与其他中枢神经系统的慢性感染的区别在于脑脊液中找到隐球菌。约2／3的患者脑脊液常规印度墨汁染色即可发现新型隐球菌，小脑延髓池穿刺取脑脊液，离心后用沉渣镜检可大幅提高阳性率。真菌培养阳性率近乎100%，经1周左右有菌落出现。必要时，动物接种。
（2）约60%患者的血标本培养为阳性。
（3）血和尿常规检查多属正常。
（4）隐球菌抗原测定：特异性和敏感性均较高。脑脊液隐球菌抗原测定可能是较好的检查方法，和印度墨汁染色查隐球菌能相得益彰。
3.特殊检查
（1）胸部X线检查：半数以上可见异常，表现为结核样、肺炎样改变。
（2）脑部影像学检查：CT可能有阳性发现，但MRI（增强或不增强）可发现肉芽肿、灶周脑水肿、脑软化、脑积水或脑膜强化等改变。
（3）脑组织活检：脑膜或肉芽组织活检能提高阳性诊断率。
4.鉴别诊断 鉴别诊断包括与其他各种慢性脑膜炎，如结核性脑膜炎、其他真菌性脑膜炎及结节病等鉴别。必要时，需寻找有无伴发系统性疾病。(https://www.daowen.com)
（三）治疗
1.抗真菌治疗原则 强调早期诊断、早期治疗。用药剂量要足，疗程要长。必要时可多途径联合用药。未经治疗的病例几乎在1～3年死亡。一旦发现有复发迹象，应及时重复治疗。
2.常用抗真菌药物
（1）两性霉素B：目前仍为首选。能与敏感真菌胞膜上的甾醇部分结合，改变膜的通透性和膜内外的离子平衡而抑制真菌生长。一次静脉给药后，高血峰浓度可维持6～8小时，尿中排泄极慢。用法为0.7～1 mg／（kg·d），用5%葡萄糖注射液500 mL溶解，浓度不超过0.1 mg／mL，避光静脉滴入6小时以上。总疗程6～8周。脑脊液中的浓度较低，鞘内注射可提高脑脊液中的有效浓度，一般认为并不必要。鞘内注射开始剂量为0.1 mg／次，以后渐增至0.5～1 mg／次，用1～2 mL注射用水溶解，注射时缓慢反复地用脑脊液2～3 mL稀释后注入。注射前先注入地塞米松2～4 mg。每周2～3次，总量不超过15 mg。但鞘内注射可导致抽搐，颅内高压时慎用。两性霉素B常见的不良反应有高热、寒战、头痛、肾功能损害、低血钾及血栓性静脉炎等。当BUN达到40 mg／dL或肌酐升高时，需停用；BUN或肌酐降到正常时，又可重新开始。
（2）酯化的两性霉素B：能明显降低肾毒性而又能较快取得疗效，用量3～4 mg／（kg·d）。或两性霉素B脂质复合体，5 mg／（kg·d）。可以与氟胞嘧啶联合使用。适用于不能耐受普通两性霉素B患者。疗程至少在4周以上，如果脑脊液培养仍为阳性，则延长治疗。
（3）氟胞嘧啶：该药不良反应较少，与两性霉素B或酯化两性霉素B合用作为诱导治疗。该药能较好透过血脑屏障。口服吸收良好。用法为每日100 mg／（kg·d），分次口服。疗程1～2个月或以上。
（4）氟康唑：又名大扶康，为第三代抗真菌药，被认为是两性霉素B的替代品，其疗效与之相当而不良反应少。用药后血及脑脊液中未结合的药物浓度高，尤其是脑脊液中的浓度可达血浆浓度的80%。该药半衰期长，每日只需给药1次。作为巩固治疗，用法为400～800 mg静脉输入，连用8周。然后为维持治疗，每日200 mg／d，连续6～12个月。其不良反应较小，患者耐受性较好，使用简单。
（5）米康唑：不良反应稍小。但抗菌力较弱，脑脊液中的浓度仅为血浓度的5%～10%。用法为成人每次200～400 mg，溶于5%葡萄糖注射液或生理盐水中，静脉输入，每8小时1次。该药不宜与其他全身抗真菌药合用。
（6）伊曲康唑：为广谱抗真菌药物，尤其对曲霉菌有效。口服剂量为100 mg，每12小时一次。由于很难透过血脑屏障，很少用于CNS的真菌性感染。
3.抗真菌治疗方案
（1）HIV感染或非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎的治疗方案：见表5-1。
表5-1 非H IV感染或非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎的治疗方案
（2）HIV感染或器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎的治疗方案：见表5-2。
表5-2 HIV感染或器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎的治疗方案
4.对症治疗 患者常有明显颅内高压，可使用高渗性脱水药，必要时行脑室引流或去骨瓣减压。有抽搐者，给予止惊治疗。
5.其他 加强全身护理、支持治疗及防治并发症。
6.手术治疗 对于单个较大的肉芽肿或脑脓肿，引起颅内高压或进行性局灶性神经系统损害者，经抗真菌治疗效果不佳，可考虑手术切除。
（四）预后
未经治疗患者的病死率几乎为100%，即使使用最完善的治疗方案，病死率也达6%。