NOTCH信号通路

NOTCH信号通路通过四个NOTCH受体（NOTCH1/2/3/4）影响细胞增殖、分化、凋亡和干细胞维持，每个NOTCH受体都有胞外和跨膜结构域。相应的NOTCH配体家族由JAG1/2和DLL1/3/4组成。当这些配体与NOTCH受体中的EGF样重复区域结合时，ADAM家族的金属蛋白酶会发生裂解反应。第二次膜内解理事件发生后，NOTCH受体的胞内结构域被释放（NOTCHIC或NICD）。当这个结构域转移到细胞核中时，它作为一个转录辅激活子发挥作用，从而调节几个靶基因的表达。

NOTCH信号通路参与正常胃黏膜的发育，并介导胃上皮向小凹腺的分化。然而，在胃癌前病变和胃癌组织样本中检测到较高水平的NOTCH受体（例如NOTCH1/2/3）和NOTCH配体（如JAG1/2）。在最近的Meta分析中，发现NOTCH1在胃癌组织中的表达明显高于正常组织，尤其是在肠化生和高分化肠型胃癌的样本中，因此，NOTCH1在促进肠化生转化和维持肠化细胞增殖方面起着至关重要的作用。NOTCH1受体的激活形式也被发现促进人类胃腺癌SC-M1细胞的集落形成和异种移植肿瘤生长。此外，NOTCH1或JAG1蛋白的阳性表达已被证明与不良预后相关，并且已发现两者都是胃癌中独立的预后预测因子。这些结果与NOTCH1作为癌基因在许多实体恶性肿瘤中的作用一致。迄今为止，突变的NOTCH1只在T细胞急性淋巴细胞白血病中被检测到，而在其他常见的人类癌症，包括胃癌中没有检测到。具有较大肿瘤（＞5cm）、淋巴血管浸润阳性和远处转移的胃癌患者NOTCH1的表达率显著较高，因此表明NOTCH1也可能参与胃癌的肿瘤进展和转移。

比较胃癌组织和正常组织中JAG1的表达，无显著差异。相反，DLL4的表达水平在胃癌组织中的表达明显高于正常组织，晚期胃癌患者中DLL4的表达水平过高。与正常组织相比，NOTCH2和NOTCH3的表达水平在胃癌组织中也表现出显著的过度表达。然而，尽管在肠型和弥漫型癌症之间没有观察到NOTCH2表达水平的差异，但在肠型癌症组中NOTCH3和JAG2的表达水平显著高于非肠型癌症组。已经证明，激活NOTCH2信号可促进细胞增殖和异种移植肿瘤。(https://www.daowen.com)

NOTCH受体的分裂可以被γ-分泌酶抑制剂（GSI），如L685、RO4929097、PF03084014和DAPT。在肝癌、乳腺癌、胰腺癌和骨髓瘤中，GSI被证明能抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。鉴于NOTCH信号通路参与了许多细胞生理过程，有人推测NOTCH信号通路的失活γ-分泌酶可导致多种组织器官的病理性功能障碍。然而，GSI不仅仅针对NOTCH信号蛋白。GSI也以蛋白酶为靶点，因此，可能在体内产生广泛的不良影响。在胃癌细胞中，通过抑制NOTCH2通路γ-分泌酶拮抗剂不会导致生长停滞或细胞死亡。然而，这可能是由于其他信号通路对抑制的NOTCH信号活动的补偿。

目前，有两种γ-（多）Ⅰ期临床试验中正在评估的分泌酶。RO4929097正在乳腺癌、胰腺癌、白血病、肉瘤、黑色素瘤或其他实体瘤患者中进行评估（NCT01131234），而PF03084014正在晚期癌症和白血病患者中进行测试（NCT00878189）。