HEDGEHOG（HH）信号通路

Sonic-Hh分子（Sonic、Indian和Desert Hedgehog）在胃上皮细胞中产生，在胃上皮细胞分化和再生的发育与调控中起着重要作用。它们在维持成体干细胞方面也有重要作用。HH信号通路最近被认为是细胞内最重要的信号通路之一，因此是癌症的治疗靶点。在成人中，这种途径的突变或解除调控在细胞增殖和分化中起着关键作用，从而导致多种组织中的肿瘤发生或加速肿瘤生长。此外，最近的研究结果表明，HH信号也可能以旁分泌的方式促进肿瘤的发生，从肿瘤到周围的基质或在CSC中。在胃癌病例中，Patched（PTCH1）、Sonic HH（SHH）、SMO（SMO）、Indian、GLI-1和GLI-2的过度表达频率很高。特别是在从炎症发展到肠型癌的过程中，发现SHH配体被解除调控，这表明HH蛋白参与了胃癌发生的早期阶段。在体外，Kim等已经证明SHH和GLI-1的过度表达发生在幽门螺杆菌CagA。幽门螺杆菌CagA依赖的方式部分通过激活NF-κGC细胞中的B通路。随后，他们报道GLI-1过度表达抑制WNT转录活性和核转录β-连环蛋白积累，这些途径有助于胃癌细胞分化。Yanai等首先提出HH和WNT通路之间的串扰，他们报告了这两条通路在胃癌进展中的关键作用。HH途径可能与KRASMEK-ERK信号途径在调节胃癌细胞增殖中介导串扰信号。新的证据进一步表明，SHH途径不仅参与了胃癌的发展，而且参与了该疾病的进展、侵袭和转移。最近，SHH、PTCH1和GLI-2的表达被发现与生存率低独立相关。此外，Yoo等阐明，SHH途径通过激活AKT、上皮间质转化和胃癌中的MMP9途径介导细胞侵袭、转移和淋巴管生成。

HH信号通路中的一些蛋白已被确定为抑制异常HH信号的潜在药物靶点。最早发现的HH途径抑制剂环丙胺（一种SMO抑制剂）亲和力低、生物利用度低，因此合成了更有效的衍生物。在潜在的HH信号通路靶点中，只有SMO拮抗剂在人类中进行了测试，包括Vismodegib、IPI926、LDE225、BMS833923和PF04449913。在环胺和GLI转录因子抑制剂（GANT61）处理的胃癌细胞系的初步研究中，细胞存活、增殖、迁移和集落形成受到抑制。体内研究随后证明，环丙胺可显著阻止肿瘤生长和发展，而临床前试验发现，联合化疗和Vismodegib（GDC0449、SMO抑制剂）治疗CD44+胃癌干细胞亚群可逆转对常规化疗的耐药性。(https://www.daowen.com)

维莫德吉（Vismodegib）于2012年获得FDA批准，尤其是作为晚期和转移性基底细胞癌（BCC）以及部分髓母细胞瘤患者的治疗药物。然而，在转移性结直肠癌患者的Ⅱ期临床试验中，维莫德吉与FOLFOX联合治疗或与标准FOLFOX或FOLFIRI联合贝伐单抗治疗相比，没有显示出增加的益处。目前，维莫德吉、LDE225和BMC833923在复发和转移性晚期胃腺癌中的临床作用已被评估。SMO抑制剂与常规细胞毒性疗法或PIK3抑制剂联合治疗晚期胃癌（BKM120）的两个Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果也在等待中（NCT00982592和NCT01576666）。最近观察到HH和WNT、MAPK和PIK3/AKT信号通路之间发生串扰和协作。这些结果特别引人注意，因为选择性抑制这些途径的药物是可用的，并且可以很容易地与维莫德吉、LDE225和BMS833923等药物结合。