WNT信号通路

WNT信号通路调控细胞增殖、存活、形态、迁移、干细胞自我更新以及胚胎发育过程中细胞命运的指定。WNT信号在整个成年期也发挥着重要作用，通过调节其生态位中的体细胞干细胞来维持组织的内稳态。目前，WNT信号通路分为规范通路和非规范通路。在前者，WNT信号（细胞外配体，如WNT1）稳定β-连环蛋白，从而导致激活基因转录的基础上相互作用β-连环蛋白和转录因子。因此，WNT的异常激活/β-连环蛋白信号通路与许多癌症的肿瘤发生和恶性进展密切相关，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌和胃癌。最近，对胃癌进行了低丰度转录组分析，发现WNT/HH通路被解除调控。此外，在所分析的胃癌样本中表现出最大差异表达的基因包括：WISP1、FZD5及其配体WNT5、CTBP1、PTCH和SFRP4。此外，WNT5A的表达增加［导致β-连环蛋白非依赖性信号传导（β-catenin-independent Signaling）］可能与黑色素瘤和胃癌患者的不良预后相关。

尽管与NOTCH和HH通路相比，WNT信号通路更难靶向，但WNT信号通路的受体/配体相互作用、胞浆信号成分和核信号成分已被抑制。此外，这些抑制剂可分为两类，小分子抑制剂［如非甾体抗炎药（NSAID）和CBP/β-连环蛋白拮抗剂（ICG-001）］和生物抑制剂［抗体、RNA干扰（RNAi）和重组蛋白］。除PRI-724已在结肠直肠和胰腺患者的临床试验中进行评估外，这些抑制剂中的大多数都处于临床前开发阶段。(https://www.daowen.com)

WNT/β-连环蛋白信号通路也参与了CSC的调控。在过去几年中，许多研究小组致力于分离和鉴定胃癌干细胞。Li等表明干细胞样循环肿瘤细胞与胃癌的不良预后相关。一些研究小组也试图了解调节WNT的内在和外在因素/β-连环蛋白信号与不同恶性肿瘤的CSC状态相协调，包括胃癌。Mao等最近报道WNT1信号的激活可加速胃肿瘤干细胞的增殖，而盐霉素是第一种被确定为乳腺肿瘤干细胞选择性抑制剂的药物，通过抑制体外和体内肿瘤干细胞中的WNT信号来抑制胃肿瘤生长。