HIPPO信号通路

在哺乳动物中，HIPPO信号通路提供肿瘤抑制信号，参与多种细胞过程的调节，如增殖、凋亡、存活、迁移和分化。近年来，越来越多的证据表明HIPPO信号通路在包括胃癌在内的人类癌症中具有致癌作用。虽然HIPPO信号通路的关键成分和上游调节因子（MST1/2、LATS1、SAV1、MOB、FAT、NF2和FDM6）大多被认为作为肿瘤抑制因子而参与其中，但该通路的下游调节因子（TAZ、YAP1和TEAD）大多参与致癌过程。Lam-Himlin等首次报道了胃上皮肿瘤发生中HIPPO通路调控的解除，发现细胞质和细胞核中的YAP1表达在高度发育不良、腺癌和转移性胃病中显著增加。

YAP1的阳性表达也见于79.2%的胃癌、47.1%的不典型增生和15.0%的正常胃组织。YAP1的核过度表达被描述为生存率低下的独立生物标志物，特别是在早期胃癌患者中。此外，Xu等表明，与正常胃上皮和腺瘤相比，该途径的两个主要抑制基因MST1/2和LATS1在胃癌中的表达下调。此外，有淋巴结转移的胃癌患者中SAV1和LATS1的表达水平明显低于无淋巴结转移的胃癌患者。YAP1的敲除也导致细胞增殖、锚定依赖性集落形成、细胞侵袭和细胞运动的显著降低。同时，在体外和体内实验中，异位YAP1表达诱导了更具侵袭性的表型并加速了细胞生长。综上所述，这些发现表明，YAP1的抑制可能是胃癌的一个可用于预后的生物标志物和一个潜在的治疗靶点。

YAP1小分子抑制剂的鉴定也是一个活跃的研究领域。在Liu Chittenden等对3300多种药物的筛选中，卟啉家族的蛋白质，包括维替泊芬（VP）、血卟啉和原卟啉Ⅸ，被鉴定为YAP1抑制剂。当用VP治疗肝脏时，YAP过度表达或NF2失活诱导的过度生长受到抑制，从而证明了破坏YAP1/TAZ-TEAD相互作用的治疗潜力。在最近的一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，VP光动力疗法治疗局部晚期胰腺癌的可行性和安全性得到了证实。然而，尽管有这些有希望的数据，YAP1抑制剂是否能有效治疗胃癌仍有待确定。(https://www.daowen.com)

高通量技术所挖掘出的大量数据为研究与胃癌相关的分子分类和细胞内通路提供了非常宝贵的观点，为胃癌的治疗提供了新的策略和研究方向。目前，化疗耐药仍然是治疗胃癌的一个重大挑战，这与肿瘤的异质性及其间质的成分复杂有关。新的策略应该是寻求干预癌症或组织特异性靶点，从而保护正常细胞。因此，迫切需要基于基因和表观遗传畸变研究的治疗方案，这些畸变可以存在于各种类型的癌症中，特别是胃癌中调节不同的信号通路或不同信号通路之间的组合。因此，可以开发有助于诊断、治疗和预后可能受益于特定靶向治疗的患者的更有效的药物和生物标志物。

尽管治疗不可切除或转移性胃腺癌的药物不断开发，但由于这些药物的适用人群有限，治疗后患者总体的预后仍然很差。迄今为止，曲妥珠单抗治疗晚期ERBB-2阳性胃癌患者的治疗反应值得肯定，但这种疗法仅使15%的患者受益。靶向VEGF、PIK3/AKT/mTOR和MET信号通路的新分子也在研究中，成果可期。有关HH、NOTCH和HIPPO等调控CSC的信号通路的新的研究结论以及阻断这些通路的药物，也有可能改善单独靶向治疗或与常规细胞毒治疗联合的治疗反应。因此，我们建议在胃癌研究中采用一种新的模式，即实施策略和临床试验，根据分子特征或分子亚型对患者进行分类，以便为晚期胃癌患者选择最合适的靶向治疗。

刘鑫璐