胃癌术后辅助化疗研究进展

关于胃癌术后辅助化疗的Meta分析最早始于1993年，随后陆续有多项Meta分析报道，总体而言，胃癌术后辅助化疗较单纯手术治疗可延长患者生存时间，减少疾病复发，特别是针对某些亚组的分析显示，辅助化疗的意义更大。因此，对于特定的胃癌术后患者，在合适时机接受辅助化疗多可获益。

胃癌辅助化疗经历了从无到有、不断优化的过程。从最早的以丝裂霉素为主的化疗方案，到氟尿嘧啶、阿霉素、奥沙利铂乃至最近的希罗达以及替吉奥，胃癌的辅助治疗历经40余年，2000年之前，由于缺乏大规模的Ⅲ期随机研究，胃癌术后辅助化疗的作用一直备受争议。虽然2010年《美国医学会杂志》（JAMA）发表了17项胃癌术后以5-FU为主的辅助化疗对比术后观察组的Meta分析，结果显示辅助化疗可以使患者的5年存活率显著改善（55.3% vs 49.6%；HR：0.82；95%CI：0.76～0.90；P＜0.001），但说服力仍然不强。奠定胃癌术后辅助治疗基石作用的是CLASSIC及ACTS-GC两项重要的Ⅲ期临床研究，这两项研究病例主要由胃癌发病率较高的亚洲人群组成，对我国胃癌患者的治疗具有很好的指导意义，也成为如今肿瘤科医生选用辅助化疗方案的重要依据。

对于胃癌术后分期为T1N0M0患者，即使不接受术后辅助化疗，术后5年生存率仍可高达90%～95%，因此对于此类患者不建议接受术后辅助化疗；但对于有高危因素（如低分化，印戒细胞癌，淋巴管、血管、神经侵犯，年龄＜50岁）或手术不规范（D0/D1根治术）的T2N0M0患者，建议接受术后辅助化疗；对于pT1N1-3M0或T3NxM0患者，应接受术后化疗。

各临床指南多推荐Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后应行辅助化疗，但略有差异。NCCN和ESMO指南还推荐更早期的ⅠB期患者行辅助化疗，日本指南根据ACTS-GC研究推荐除T1以外的Ⅱ期或Ⅲ期患者，CSCO指南建议Ⅱ/Ⅲ期。pT2N0M0（ⅠB期）患者术后5年OS约为90%，是否需筛选出高危复发ⅠB期患者行辅助化疗仍有争议。回顾性研究显示，具有多个预后不良因素者，如＞65岁、淋巴管或脉管受累、神经侵犯和术前癌胚抗原（carcino-em-bryonic antigen，CEA）升高等，5年OS与Ⅱ期相近，仅为79%，可能从辅助化疗中获益。然而通常认为预后不良的病理因素如病理分化、Lauren分型和印戒细胞类型似乎并不影响Ⅰ期患者生存，尚不支持建议临床中作为高危因素指导Ⅰ期患者辅助化疗。(https://www.daowen.com)

术后辅助化疗一定要充分考虑患者自身状况，实行个体化治疗，使患者最大限度获益。一般主张患者术后各脏器功能基本恢复正常，伤口基本愈合，尽早开始术后辅助化疗。最好在术后4周左右开始，不宜超过8～12周。如超过3个月，术后辅助化疗可能难以带来生存获益。对于化疗方案的选择，应根据患者的病理分期、手术方式、高危因素、体能状况和伴随疾病来决定。高危因素多者，化疗方案应适度加强。对于病理分期为T3-4N1-3M0或胃癌根治术式不规范者，只要体能状况允许，可予以双药或三药联合方案辅助化疗。目前关于胃癌的术后辅助化疗，在方案选择、周期数及治疗时机等方面未达成共识，仍需大量临床研究进一步探讨。

在2008年发表的两项Meta分析显示，胃癌患者术后辅助化疗的3年生存率、无进展生存期和复发率均有改善趋势。但由于研究纳入的方案繁杂，目前尚无法确定术后标准辅助化疗方案。常用的方案包括卡培他滨单药、卡培他滨+顺铂、5-FU+顺铂（FP）、卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）、简化5-FU/LV方案（sLV5FU2）、（FOLFOX）奥沙利铂+5-FU/LV、FOLFOX6、FOLFOX7、表柔比星+顺铂+5-FU（ECF）等方案，日本的一项大规模随机Ⅲ期临床试验（ACTS GC）对胃癌R0切除术后D2式根治的Ⅱ期（排除T1）和Ⅲ期患者辅助应用S-1治疗后有效性进行了评价，1059名患者随机分为术后辅助应用S-1治疗组和单独手术治疗组，随访3年，术后辅助应用S-1治疗组和单独手术治疗组的总生存率分别为80.1%和70.1%，术后辅助应用S-1治疗组的死亡风险比为0.68。近年来，以奥沙利铂和紫杉醇为基础方案在晚期胃癌化疗中的较好疗效和轻微不良反应，已开始用于胃癌辅助化疗。虽然尚缺乏大型临床研究，但因安全、有效而被广泛应用，尤其以前者为多。目前，亚洲地区正在进行标准胃癌D2术后患者接受XELOX方案辅助化疗的临床试验，入组已完整，在等待结果中。对于以紫杉醇类药物为辅助化疗的方案仍缺乏随机大型临床研究。

安全性是辅助化疗的首要前提。对于分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又有辅助化疗适应证的患者，可采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨、S-1等；对于老年患者，在选择化疗药物和方案时须特别注意安全性，如不能保证安全性宁可不行辅助化疗；对于Ⅱ期患者，以单药化疗为主，可选择口服药物，如卡培他滨、S-1等；对于Ⅲ期以上患者，可选择联合化疗方案，多以双药联合为主，且在治疗过程中密切观察，根据患者体能、脏器功能状况和治疗不良反应调整剂量及给药方法。