胃癌术后化疗方案的选择
基于日本ACTS-GC和韩国CLASSIC研究，S-1单药（1年）和XELOX方案（6个月）成为亚洲D2根治术后Ⅱ/Ⅲ期胃癌标准辅助方案，交叉比较两种方案在改善5年无复发生存率（Relapse-free survival，RFS）或无瘤生存率（Disease-free survival，DFS）（较手术组分别提高12%和15%）和5年OS（较手术组分别提高10%和9%）方面疗效相当。如何选择这两种标准方案一直困扰着临床医生。在不良反应方面，XELOX方案具有更高的骨髓抑制、消化道反应和神经毒性，但两种方案化疗完成率接近。在优势人群方面，2项研究的亚组分析显示一些端倪：No或Ⅱ期患者更能从S-1中获益而N2患者无生存改善，而除了N0患者外，Ⅱ和Ⅲ期患者均从XELOX化疗中获益。在复发模式方面，S-1可明显减少术后淋巴结和腹膜转移发生率，XELOX方案虽减少整体远处转移，但腹膜转移率无明显下降。一项韩国多中心回顾性倾向评分匹配研究显示，Ⅲ期胃癌（尤其是Ⅲb/Ⅲc期）D2术后接受XELOX化疗（HR=2.03）较S-1单药（HR=2.73）有更高的3年DFS，而在Ⅱ期和Ⅲa期患者中比较，差异无统计学意义。因此，临床实践中可综合患者的化疗耐受能力、肿瘤分期和淋巴结转移情况进行方案的选择，分期越晚、可耐受强度化疗者应优先考虑联合化疗方案。
之后有多个比较单药与联合化疗的Ⅲ期临床试验陆续发表，所得结论不尽相同。SAMIT研究显示，紫杉醇序贯S-1或优福定（Tegafur and uracil，UFT）并不优于单药S-1或UFT。ITACA-S研究中FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+伊立替康）序贯DCF（多西紫杉醇+5-氟尿嘧啶+顺铂）化疗与5 UFLV2方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）比较，增加辅助化疗强度并未改善生存。单药双药方案之争的僵局直至近期才被打破。最新公布的JACCRO GC07和ARTISTⅡ研究证实，辅助联合化疗较单药对照组可进一步改善D2术后Ⅲ期或经选择的Ⅱ/ Ⅲ期胃癌患者的远期生存。在2018年公布的JACCROGC07研究比较DS（S-1联合多西紫杉醇）与S-1单药作为Ⅲ期胃癌D2术后辅助化疗的疗效，中期分析显示，DS组3年RFS较S-1组提高16.4%（65.9% vs 49.5%；HR=0.632；P=0.0007），减少血行、淋巴道和腹膜转移，而两组的局部复发率均很低（均为0.4%），DS疗效与年龄、性别、病理分期、组织学分型和肿瘤原发位置没有相关性，独立数据安全委员会因此提前终止研究。备受瞩目的ARTISTⅡ研究则拟在D2术后淋巴结阳性的Ⅱ/Ⅲ期胃癌中，比较单药S-1、S-1联合奥沙利铂（SOX）和SOX联合放疗（SOX+RT）三组间的疗效，2019年，ASCO报道中期分析结果，入组患者中Ⅲ期占70%，S-1组3年DFS差于SOX组或SOX+RT组，分别为65%、78%和73%，SOX组与SOX-RT组比较，差异无统计学意义，独立数据委员会评估已达研究终点提前终止试验，亚组分析细节尚未公布。基于这两项随机对照临床研究，双药DS和SOX方案必将成为亚洲D2根治术后标准辅助化疗新选择，临床运用时需注意这两种方案的适应人群差异。
此外，JCOG1104（OPAS-1）研究是首个探讨早期胃癌辅助化疗疗程的Ⅲ期临床研究，拟比较S-1化疗4个周期（C6个月）和8个周期（C1年）在Ⅱ期胃癌辅助治疗中的非劣性，共纳入528例患者，排除了T1N2～3和T3N0患者，最终两组患者3年RFS分别为88.9%和96.3%（CHR=2.52；非劣性检验单侧P=0.93），4个周期S-1的RFS劣于8个周期的S-1治疗。因此，目前Ⅱ期胃癌若采用S-1单药辅助化疗，推荐疗程仍为8个周期（C1年）。
术后化疗开始时间差异很大。在一些中心，尤其是在日本，患者胃癌术后立即开始，而在欧洲和美国，治疗通常在术后4～6周开始。术后辅助化疗管理有几项原则。Fisher团队的一项研究表明，切除原发肿瘤后直接转移的标记指数增加（表明在这段时间内可能有更大的细胞杀伤），这导致一些研究人员强调应在术后尽快给予辅助治疗。同样的原理也适用于全身化疗，手术后延迟至4～8周化疗可能会使转移性疾病显著增长，这可能会导致削弱疾病根除或使根治变得不可能。
目前，辅助化疗方案多样化和适宜人群差异，最佳辅助化疗方案探索仍会是研究热点，比如非铂与含铂联合方案的优劣尚缺乏头对头前瞻性临床试验。一项韩国Ⅲ期研究拟比较DS（多西紫杉醇+S-1）与SP（S-1+顺铂）在Ⅲ期胃癌D2术后的疗效，因CLASSIC研究结果提前终止，入组的153例最终分析显示，两组3年DFS比较，差异无统计学意义（49.1% vs 52.5%；P=0.404）。未来需要从临床病理特征、分子生物标志物和患者状况等方面综合细分治疗人群，寻找有效的预后和疗效预测工具帮助临床医生选择最有效的辅助化疗方案。
（一）一线化疗(https://www.daowen.com)
氟尿嘧啶类、铂类、紫杉烷类、蒽环类、伊立替康等药物在晚期胃癌中均显示出疗效，Meta分析显示联合化疗疗效优于单药化疗。全球范围内晚期胃癌的一线化疗尚无统一方案，不同国家或地区的常用方案有一定的差异。
欧美等国家接受DCF（多西他赛、顺铂、5-FU）、ECF（表柔比星、顺铂、5-FU）及其改良方案作为标准一线治疗方案。随机多中心的Ⅲ期临床研究V325试验证实DCF方案与CF（顺铂、5-FU）方案相比，患者的肿瘤进展时间（TTP）（5.6个月vs 3.7个月；P＜0.001）及中位总生存期（OS）（8.6个月vs 9.2个月；P=0.02）均明显延长。DCF组的客观缓解率（ORR）也优于CF组（37% vs 25%；P=0.01）。V325试验在显示DCF方案有效性的同时也暴露出该方案的严重不良反应，尤其是3级、4级的粒细胞减少。为了提高患者的耐受性，近年来进行了一些改良的DCF方案的临床试验，如改为多西他赛为基础的双药联合方案或分别以卡培他滨和奥沙利铂代替5-FU和顺铂或改为每周给药。初步结果显示上述改良方案的不良反应较DCF明显降低，生存期似有延长趋势，但并无显著差异。在REAL一试验中，1003例晚期食管、胃腺癌患者随机接受ECF（表柔比星、顺铂、5-FU），EOF（表柔比星、奥沙利铂、5-FU），ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨），EOX（表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨）方案中的一种，结果显示四种方案的中位PFS和中位OS差异均无显著性。该研究提示，对于初治的食管、胃癌患者，卡培他滨和氟尿嘧啶有同样的疗效，奥沙利铂和顺铂疗效也相似。奥沙利铂的3级、4级中性粒细胞减少、脱发、肾毒性和血栓栓塞发生率均较顺铂低，但3级、4级腹泻和神经毒性发生率稍高，5-FU和卡培他滨的毒性不存在差异。德国的一项Ⅲ期临床试验也显示奥沙利铂和顺铂疗效类似，FLP（5-FU、亚叶酸钙、顺铂）与FLO（5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂）方案的中位OS无显著差异（10.7个月vs 8.8个月）。
亚洲国家，例如中国、日本、韩国常将氟尿嘧啶类联合铂类的双药联合方案作为一线治疗方案，氟尿嘧啶口服药如卡培他滨、S-1以其方便、低毒常代替5-FU。西方国家的类似研究也相继开展。ML17032研究显示对于晚期胃癌患者一线治疗，XP（卡培他滨、顺铂）方案比FP（5-FU、顺铂）方案有较高的RR（42% vs 29%；P=0.020）和较长的OS（10.5个月vs 9.3个月；P=0.008），而中位无进展生存期（PFS）两者类似（5.6个月vs 5.0个月；P=0.08）。REAL-2和ML17032研究的Meta分析结果显示，与接受含5-FU联合方案治疗的患者相比，接受含卡培他滨联合方案治疗的患者的OS获得改善，但两组的PFS未观察到差异。多项Ⅲ期临床研究证实了S-1单药或联合化疗治疗晚期胃癌均有较好疗效，且联合化疗优于单药化疗。一项日本Ⅲ期研究GCOJ9912证实在转移性胃或胃食管结合部腺癌患者中S-1的疗效不劣于5-FU单药，两组的OS分别为11.4个月和10.8个月。日本Ⅲ期临床研究（SPIRITS）显示与S-1单药相比，S-1联合顺铂组的中位OS（13.0个月vs 11.0个月；P=0.04）和PFS（6.0个月vs 4.0个月；P＜0.0001）均明显延长。另一项日本Ⅲ期研究GC0301/TOP-002对比S-1联合伊立替康与S-1单药治疗晚期胃癌的疗效，研究结果示S-1联合伊立替康显著提高RR（41.5% vs 26.9%；P=0.035），中位OS有所延长（12.8个月vs 10.5个月，P=0.233），但差异无显著性。近期日本111期START研究结果显示与S-1单药相比，多西他赛联合S-1方案的PFS（4.2个月vs 5.3个月；P=0.001）和中位OS（12.5个月vs 10.8个月；P=0.032）均显著延长。中国随机对照Ⅲ期临床研究（SC-101研究）纳入224例晚期胃癌患者，比较S-1单药或S-1联合顺铂或5-FU联合顺铂的疗效，结果显示3组的ORR分别为24.7%、37.8%和19.2%，后两者的差别有显著性，3组的TTP分别为126天、159天和85天，三组的中位OS分别为267天、433天和309天，S-1联合顺铂组的TTP和OS均优于S-1单药和5-FU联合顺铂组。该研究表明S-1单药或S-1联合顺铂在中国人群中均为有效的治疗方案。多中心随机Ⅲ期临床研究（FLAGS）比较了顺铂联合S-1（CS）与CF方案在1053例晚期食管胃结合部癌或胃癌患者中的疗效。研究结果显示两组的中位OS无显著差异（8.6个月vs 7.9个月；P=0.20），但CS组的安全性更优。在亚组分析中，CS方案在弥漫型腺癌中的OS优于CF方案（9.0个月vs 7.1个月）。
（二）二线用药
晚期胃癌的二线化疗尚无标准方案，2013年，《美国国家综合癌症网络（NCCN）指南》把曲妥珠单抗联合化疗（HER-2阳性的腺癌患者），多西他赛、紫杉醇和伊立替康单药作为2A类推荐。在随机Ⅲ期临床研究（WJOG4007）中，233例晚期胃癌患者随机给予紫杉醇或伊立替康单药二线治疗。结果显示紫杉醇组和伊立替康组的中位PFS（3.6个月vs 2.3个月；P=0.33）和OS（9.5个月vs 8.4个月；P=0.38）均无明显差异。两组的ORR分别为20.9%和13.6%（P=0.24）。该研究结果提示紫杉醇和伊立替康均可作为晚期胃癌二线化疗的选择。近来，一项随机临床Ⅱ期试验评估了二线治疗晚期胃癌的最佳用药顺序问题。患者随机使用多西他赛、氟尿嘧啶、亚叶酸钙或伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙方案，经过4个疗程后更换方案。两个不同序列的中位OS为11.5个月和10.6个月（P=0.3），无显著差异。
对于晚期胃癌的一线化疗推荐应用紫衫类、氟尿嘧啶类、铂类双药或三药联合治疗，研究已证实难治性或复发性胃癌患者一线化疗失败后继续二线挽救化疗总生存期大幅度延长，生活质量提高，死亡风险可显著降低。