二、免疫相关治疗
近年来，越来越多的证据支持免疫检查点抑制剂在晚期胃癌的应用。2020年3月，纳武利尤单抗在中国获批用于接受二线及以上治疗的晚期胃癌，成为首个在国内获批的用于胃癌领域的PD-1单抗。目前的临床研究正在转向前线应用和联合治疗策略。
继KEYNOTE-062研究失败之后，ESMO年会上公布的Checkmate-649研究以及在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究结果极其振奋人心，但同时也引人深思。CheckMate-649研究在PD-L1 CPS≥5的患者中证实了纳武利尤单抗联合化疗可以延长患者PFS时间和OS时间（14.4个月vs 11.1个月；HR=0.71），并在CPS≥1（14.0个月vs 11.3个月；HR=0.77）和全人群（13.8个月vs 11.6个月，HR=0.80）中也存在统计学差异。在PDL1 CPS≥5的亚组中，联合免疫治疗组的ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%；两组患者的DOR分别为9.5个月和7.0个月。值得一提的是，CheckMate-649研究的样本量是目前为止晚期胃癌临床研究中最大的［（Nivolumab＋XELOX/FOLFOX，N=789）vs（XELOX/FOLFOX，N=792）］。对比Checkmate-649和KEYNOTE-062两项研究发现，两者联合化疗的方案不同、样本量不同，入组人群的PD-L1截断值以及后线治疗的差异均有可能对整体研究结果造成影响。即使KEYNOTE-062研究整体未实现阳性结果，亚组分析显示，亚洲人群的OS时间明显优于总体人群，且PD-L1阳性者的获益更显著。KEYNOTE-061研究后续分析结果同样显示，PD-L1评分与更高的有效率有关，说明PD-L1的表达在胃癌免疫治疗中具有价值。另外一项在亚洲人群中开展的Attraction-4研究也验证了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的作用。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS时间（10.5个月vs 8.3个月；HR=0.68）和ORR（57.5% vs 47.8%；P=0.0088）均显著优于单纯化疗，但二者的中位OS时间相近（17.5个月vs 17.2个月；HR=0.90）。不同于Checkmate-649，该研究没有设置分子标志物筛选，而针对全人群的研究。
总之，CheckMate-649研究和ATTRACTION-4研究结果肯定了免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的作用，或许在不久的将来，免疫联合化疗会成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的标准模式。
由于免疫治疗单药的局限性，研究仍需要从基础研究中寻找突破点，进行新的免疫联合治疗探索。继2019年REGONIVO研究在微卫星稳定胃癌中获得44%的反应率之后，今年报道的另外一项在日本开展的EPOC1706研究也显示了帕博利珠单抗联合仑伐替尼的卓越疗效。当然，此项研究结果存在一定争议，报道的疗效似乎远远高于临床实践中的真实疗效，是否可以扩大适应人群还需进一步探索。筛选真正能从中获益的患者成为研究的重要方向，比如入组的大多数患者美国东部肿瘤协作组评分为0，治疗有效患者肝转移少见。另外，这项研究仅在日本患者中进行，而KEYNOTE-062研究的亚组分析表明，亚洲人群从帕博利珠单抗中获益更多。因此，该联合治疗在非日裔患者中的表现有待进一步确认。其他如基于Dickkopf-1蛋白靶点的单克隆抗体与帕博利珠单抗联合等也提示有抗肿瘤协同作用。对于肿瘤免疫生物学的持续探索将会逐渐加深我们对免疫调节机制的理解，为未来免疫精准治疗提供更多依据。
人体活化的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic Tlymphocyte，CTL）表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白-1（Programmeddeath-1，PD-1），前者与共刺激分子CD28共同竞争结合B7分子，后者与肿瘤细胞程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）结合，进而导致CTL凋亡并抑制免疫反应。肿瘤细胞主要通过干扰CTLA-4，PD-1和PD-L1免疫检查点逃避人体免疫监视作用。免疫检查点抑制剂通过阻碍配体与受体结合，激活人体内细胞免疫系统进而杀伤肿瘤细胞。然而胃癌具有高度异质性，只有寻找特定肿瘤免疫标志物才能在治疗上有新突破。免疫检查点阻滞剂对PD-L1表达较高的EB病毒感染型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）胃癌治疗效果较好，对基因组稳定型（US）和染色体不稳定型（CIN）胃癌治疗效果仍待研究。
（一）PD-1/PD-L1抑制剂
Pembrolizumab是高度特异性的PD-1单克隆抗体。Le等研究表明，Pembrolizumab治疗高MSI实体瘤ORR达53%，因此FDA于2017年批准Pembrolizumab用于高MSI/配修复缺陷（dMMR）实体肿瘤的二线治疗方案。Ⅱ期KEYNOTE-059试验研究Pembrolizumab在晚期胃癌中作用，发现ORR为11.6%，mOS为5.5个月，PD-L1阳性患者比PD-L1阴性患者具有更高的ORR（15.5% vs 6.4%），表明PD-L1阳性患者更易从Pembrolizumab中获益。因此，2017年9月FDA批准Pembrolizumab用于综合阳性分数（combined positive score，CPS）≥1，PD-L1阳性晚期胃癌三线治疗。Ⅲ期KEYNOTE-061试验研究PD-L1阳性晚期胃癌发现，Pembrolizumab组较紫杉醇组mOS（9.1个月vs 8.3个月；P=0.0421）及mPFS（1.5个月vs 4.1个月）无明显延长，但Pembrolizumab具有更好的安全性。以上研究表明Pembrolizumab在晚期胃癌中具有显著治疗效果，但Pembrolizumab能否跻身晚期胃癌一线治疗方案仍需进一步研究。
纳武单抗（Nivolumab）是PD-1单克隆抗体。ATTRACTION-02Ⅲ期试验发现，Nivolumab组与安慰剂组mOS（5.26个月vs 4.14个月；P＜0.0001）差异显著，且患者PD-L1表达水平不影响获益情况，这项试验促使日本批准Nivolumab用于晚期胃癌治疗。然而，胃癌基因差异性表达导致Nivolumab可能不适用于非亚洲人群。Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-032试验研究Nivolumab联合伊匹单抗（Ipilimumab）治疗晚期胃癌发现，联合治疗组与单药Nivolumab相比具有更高ORR。ATTRACTION-4的第Ⅱ阶段试验研究Nivolumab联合SOX或CapeOX在晚期HER-2阴性胃癌一线治疗发现，两组都有较高ORR（57.1% vs 76.5%）和mPFS（9.7个月vs 10.6个月），表明Nivolumab有望成为第一个批准用于晚期HER-2阴性胃癌一线治疗的免疫检查点抑制剂，目前ATTRACTION-4进入Ⅲ期研究。总之，Nivolumab在晚期胃癌中具有极高价值，但仍需高质量研究进一步验证。
阿维鲁单抗（Avelumab）和阿特珠单抗（Atezolizumab）是高度特异性的抗PD-L1单克隆抗体。JAVELIN Gastric 300Ⅲ期试验发现，Avelumab组与化疗组mPFS（1.4个月vs 2.7个月；P＞0.99）及延长的mOS（4.6个月vs 5.0个月；P=0.1）无明显差异，但Avelumab组不良事件更少，提示虽然Avelumab作为晚期胃癌的三线治疗方案失败，但安全性更好。Avelumab能作为晚期胃癌患者一线化疗后维持治疗。Ⅲ期试验JAVELINGastric 100（NCT02625610）正在进行中。目前有关Atezolizumab研究数量较少，Ⅱ期经验NCT03421288、NCT03448835均在进行中。总之，PD-L1在晚期胃癌中的作用暂不明朗。
（二）CTLA-4抑制剂
CTLA-4抑制剂Ipilimumab是一种全人源化单克隆抗体，通过抑制CTLA-4受体与配体的相互作用，增强T细胞活化和效应T细胞活性。Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-032试验发现Ipilimumab联合Nivolumab的mOS为6.9个月，ORR可达到24%，提示Ipilimuma联合Nivolumab在难治性胃癌中有较好抗肿瘤活性，此外Ipilimumab具有良好安全性。一项Ipilimumab联合Nivolumab治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验（NCT02872116）正在进行。
胃癌高度异质性阻碍其治疗方面发展，目前分子靶向治疗及免疫治疗作用日益凸显，抗HER-2抗体、抗VEUF抗体、TKI、免疫检查点抑制剂等在胃癌治疗中取得初步成效。Trastuzumab是第一个用于HER-2阳性晚期胃癌一线治疗的分子靶向药物，但易出现耐药，也许联合用药能有效解决该问题。VEUF抗体Ramucirumab于2014年开始用于晚期胃癌二线治疗，成为第二个用于晚期胃癌治疗的靶向药物。正在进行的ARMAⅢ研究期如果成功，有利于Ramucirumab成为一线晚期胃癌治疗方案。VEUFR-TKI药物Apatinib主要用于晚期胃癌三线治疗，作为一线、二线晚期胃癌治疗方案的临床研究尚在进行。多靶点TKI如Sunitinib、Sorafenib及Regorafenib等治疗晚期胃癌效果尚不明朗。
自2017年，胃癌治疗重点转向免疫治疗。免疫治疗主要包括疫苗治疗、免疫毒素治疗、T细胞过继治疗、免疫检查点抑制剂等，其中免疫检查点抑制剂研究最为成熟。PD-1在免疫检查点抑制剂研究中最成功。2017年，FDA批准Pembrolizumab用于CPS≥1，PD-L1阳性晚期胃癌三线治疗及任何高MSI/dMMR实体瘤二线治疗。Nivolumab有望成为第一个用于晚期HER-2阴性胃癌一线治疗的免疫检查点抑制剂。PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂在胃癌中的作用暂不明朗。(https://www.daowen.com)
此外，C-Met信号通路抑制剂、抗Claudin 18.2、mTOR信号通路抑制剂、MAPK信号通路抑制剂等在胃癌中也有一定疗效，但仍待进一步研究。综上所述，只有依据不同分子类型及不同病理特征给予个体化治疗，才能在胃癌的治疗上取得新的突破。
（三）转化研究进展
1996年，知名结直肠癌专家Bismuth等的研究显示，初始无法手术切除的结直肠癌肝转移患者，经全身化疗降期，53例患者行不同程度的肝切除术后，3年和5年生存率分别达54%和40%。由此产生了转化治疗的概念：转化治疗是转化化疗的延伸，即通过化疗、放疗、靶向治疗等多种措施，使技术或肿瘤学上初始不可切除或边界可切除的局部晚期或远处转移灶实现R0切除，从而使患者获得较姑息治疗相对延长的生存期和较高的生活质量。
基于转化治疗在结直肠癌肝转移中的成功实践，人们开始在Ⅳ期胃癌中尝试转化治疗。随着转化医学平台的不断构建，基础研究的成果不断应用于临床，让胃癌的个体化治疗逐渐成为可能，同时也为突破胃癌研究瓶颈带来新的希望。
近年来，针对转化治疗的研究层出不穷，转化治疗模式也在不断的探索和实践中逐渐完善。但迄今为止，胃癌的转化治疗仍面临很多困难与挑战，例如治疗方案和转化手术介入的时机均尚未明确等。虽然多项研究显示，转化手术能够延长Ⅳ期胃癌患者的生存时间，但目前关于胃癌转化治疗的研究多为回顾性分析和小样本研究，有很多混杂因素难以控制，导致结果差异较大。由于缺乏高级别证据支持，转化治疗目前尚处于经验导向阶段，而无统一标准。在这种情况下，MDT模式是转化治疗合理运行的重要保障。未来还需不断开展大样本、前瞻性及随机对照研究来验证、指导和完善转化治疗。
2020年发布的《胃癌领域转化研究进展》主要集中在针对胃癌免疫微环境及PD-1耐药机制的深入探索上。首先，一项来自荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究分析了71例GEA和来自癌症及肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的453例GEA的免疫微环境，结果发现不同分子分型的肿瘤免疫微环境差别较大，EBV、MSI-H型肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞浸润程度更深；基因组稳定型（Genomically stability，GS）肿瘤具有更多巨噬B细胞，约50%具有三级淋巴结构，适合接受免疫治疗；染色体不稳定型（Chromosomal instability，CIN）肿瘤大部分为“冷肿瘤”，表现为T细胞耗竭和肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAM）浸润，可能与MYC和细胞周期通路富集有关。此外，多项研究探索了影响患者免疫治疗获益的因素，不同的肠道菌群、肿瘤拷贝数变异负荷都会影响免疫治疗的效果，并建立了基于24个特征基因表达的评分模型（IO-Score），在独立验证集中验证了IO-Score对免疫治疗疗效有很好的预测作用，显示出肿瘤与免疫微环境之间的复杂性。另外，新辅助化疗也会导致肿瘤免疫微环境出现显著变化，而对新辅助化疗无反应的人群往往具有更高的微卫星不稳定和肿瘤突变负荷。在PD-1耐药机制探索方面，日本国立癌症中心研究所的研究发现，RHOAY42突变可以激活PIK3-AKT通路，促进Treg细胞脂肪酸代谢，从而导致Treg细胞浸润增多，效应T细胞浸润减少，进而导致抗PD-1单抗治疗耐药；而阻断PIK3信号通路或联合应用抑制Treg细胞的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4，可逆转PD-1单抗治疗耐药。
另外，腹膜转移作为胃癌治疗的难点，近些年也逐渐成为转化研究的热点内容。美国德州大学MD安德森癌症中心的研究根据CDH1突变、CIN、转化生长因子-β表达、微环境免疫细胞浸润、免疫检查点表达等重要指标的差别将胃癌腹膜转移分为三种分型：间质型、上皮样型a、上皮样型b。结果显示，不同分型胃癌腹膜转移对化疗的敏感性不同，适于不同的潜在治疗手段。RHOAY42C突变作为弥漫型胃癌中的常见突变，不仅与弥漫型胃癌的发生有关，还可引发GDP-GTP调节改变，活化局部黏着斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK），从而激活PIK3-AKT、β-catenin、YAP/TAZ等通路；FAK抑制剂能够阻断弥漫型胃癌的生长和成瘤，可能成为潜在的治疗靶点。
众所周知，胃癌是一种异质性疾病，可通过血行和淋巴系统直接播散至腹膜。此外，癌细胞进入门静脉循环的途径各不相同，导致转移患者的肿瘤部位和数量存在显著差异。因此，转移性患者很少适合行转化手术。此外，不同不可治愈因素的频繁共存使得其很难确定真正的预后变量，以及对化疗的反应率。尽管新的药物为化疗的进展带来巨大的希望，但转移性胃癌患者的反应率仍然令人不甚满意。初始不可切除标准和化疗后可切除性的定义尚未确定。在许多情况下，新辅助化疗和诱导化疗之间的界限仍不清楚。因此，由于系列的异质性，分析Ⅳ期胃癌患者转化手术的经验非常具有挑战性，这使得比较不同研究的结果非常困难。此外，大多数分析的研究是在东亚进行的（只有一项在意大利），因此，这可能在化疗方案、手术质量和患者生物学差异的评估中存在潜在偏差。毫无疑问，Regatta试验告诉我们，与单独的化疗相比，即使是姑息性胃切除术也会增加患者的发病率。因此，严格选择可能从转化手术中受益的患者似乎是强制性的。
尽管目前多识回顾性研究，并且在纳入的患者数量方面有限，但根治性切除的可能性似乎是一个关键方面。文献报道R0切除率为24%～100%，这些数字与预后密切相关。因此，与单纯药物治疗的生存率相比，R0切除带来的生存获益可能证明发病率的可预测增加是合理的。与单独的化疗相比，即使是非治愈性切除术也常常导致更高的生存率。与文献中的这一建议一致，转化（即使非治愈性）手术后的生活质量（QOL）仍然是一个需要分析的问题。在这方面，Lasithiotakis等进行的Meta分析强调了姑息性胃切除术后QO结果的相关作用。
与吉田等的考虑一致，根据大多数回顾性研究，仅存在一个转移部位是最重要的预后因素之一。在这篇文献综述中，淋巴结转移和腹膜灌洗细胞学阳性作为不可切除因素也与观察到对化疗有部分或完全反应时中转手术后更好的预后有关。在这方面，虽然更可靠的病理反应评估被证明与转化治疗后的存活率相关，但我们没有确切的预后数据，也没有临床反应评估的客观标准。事实上，另一个重要因素是决定最佳手术时机（或决定不手术）。通常，当肿瘤变小且在产生任何耐药性之前，就会进行手术。对于这个决定性的步骤，肿瘤学家和外科医生之间的合作对于患者的一般管理（而不仅仅是肿瘤）是强制性的。针对R0切除的全胃或远端胃切除术术通常与D2或更广泛的淋巴结清扫术相关。我们相信，可接受的发病率/死亡率在适当和标准化的D2淋巴结清扫术下获得最佳结果。最后，R0切除后是否需要化疗是一个需要澄清的问题。
转化手术联合靶向化疗后的生存率可能会显著提高。也许新的细胞毒性和分子靶向药物以及敏感分子生物标志物研究进展可以将治疗从标准化转变为个性化，从而进一步改善结果。这种MDT治疗结果引起内科和外科肿瘤学家在计划进一步研究时的关注。尽管由于招募患者的困难导致很难设计有价值的试验，但似乎必须证明该策略在Ⅳ期胃癌患者中的有效性，或者至少在精心挑选和分层的Ⅳ期患者亚组中。另外，鉴于存在长期幸存者，我们相信，应始终根据具体情况推荐MDT讨论。转化手术的策略促使肿瘤学家认为，即使在几乎“无望”的全身治疗之后，手术仍然可以发挥作用。
范义川