一、分子靶向治疗
分子靶向治疗在过去10年中极大地改善了某些恶性肿瘤患者的预后，包括：乳腺癌、结直肠癌和肺癌，但其在胃癌方面取得的进展甚少，许多靶向药物的临床试验结果参差不齐。
（一）抑制肿瘤血管生成
肿瘤的生长需要新生血管提供增殖所需的氧气与营养。此时，血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（Fihrohlast growth factor，FGF）表达上调，促进血管新生，进而为肿瘤增殖、侵袭和转移提供条件。因此，抑制血管新生成为抑制肿瘤发展的重要手段之一。
1.VEGF-血管内表皮生长因子受体（Vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR）信号通路VEGFR家族中的VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成。VEGF选择性与VEGFR-2结合，激活下游信号通路，可促进血管内皮细胞增殖分化，促进肿瘤细胞浸润。VEGF与胃癌患者生存率呈负相关。因此，阻断VEGF-VEGFR信号通路，可以阻断肿瘤血管新生，达到抑制肿瘤生长的作用。
Fuch等通过REGARD试验将使用铂类和氟尿嘧啶一线化疗后肿瘤进展的患者随机分为两组，给予8mg/kg雷莫卢单抗（Ramucirumab）或相同剂量安慰剂，比较发现雷莫卢单抗组疗效优于安慰剂组，中位总生存期（overall survival，OS）分别为5.2个月和3.8个月（HR=0.78；95%CI：0.603～0.998；P=0.047）。同时，Wllke等进行的RAINBOW试验证明晚期胃癌二线治疗中，雷莫卢单抗联合紫杉醇组疗效优于紫杉醇单药组，中位OS分别为9.6个月和7.4个月（HR=0.81；95%CI：0.678～0.962；P=0.017）。基于上述研究，雷莫卢单抗更适合用于晚期胃癌的二线治疗，并被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为晚期胃癌标准二线治疗使用。但是，Fuchs等在RAINFALLⅢ期临床试验中发现，雷莫卢单抗联合卡培他滨和顺铂组与单纯化疗组获益相似，中位无进展生存期（Progressionfreesurvival，PFS）分别为5.7个月和5.4个月（HR=0.75；95%CI：0.61～0.94；P=0.011），且3级以上的贫血和高血压发病率明显增加。
如阿法替尼（Afatinib）、酪氨酸酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）、克服曲妥珠单抗耐药的药物，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂、热休克蛋白（Heat shock proteins，HSP）90抑制剂等都具有良好的疗效前景。Li等通过Ⅱ期、Ⅲ期临床试验已证实晚期胃癌患者可从阿帕替尼（Apatinih）中获益。该随机对照研究纳入了267例进行二线治疗后再次进展的晚期胃癌患者，阿帕替尼组较安慰剂组有明显疗效获益，中位OS分别为6.5个月和4.7个月（HR=0.709；95%CI：0.537～0.937；P=0.0156），中位PFS分别为2.6个月和1.8个月（HR=0.444；95%CI：1.4～1.9；P＜0.001），且安全性处于可接受范围。因此，阿帕替尼被证实可作为晚期胃癌的三线治疗药物。国家药品监督管理局（NMPA）已于2014年10月正式批准Apatinih用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部（Gastro-esophageal junction，GEJ）腺癌。
Hacker等在AVAGAST试验中对比了一线治疗应用贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合顺铂和氟尿嘧啶组与单纯化疗组，中位OS分别为12.1个月和10.1个月（HR=0.87；95%CI：0.73～1.03；P=0.1002），结果证实无明确生存获益。基于上述结论，2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议中指出一线应用抗血管新生药物治疗晚期胃癌应保持谨慎。Bai等通过Meta分析4个Ⅲ期临床试验发现，贝伐珠单抗组较安慰剂组，其OS（OR=0.909；95%CI：0.780～1.059；P=0.221）与PFS（OR=0.985；95%CI：0.865～1.122；P=0.826）比较差异均无统计学意义，无论是否联合其他化疗方案。因此，贝伐珠单抗暂无治疗晚期胃癌的临床证据。
多靶点TKI能竞争结合血小板生长因子受体、C-Src，C-Kit等酪氨酸激酶催化区域的多个靶点，可阻断信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖、浸润及转移等。目前，研究较多的药物包括舒尼替尼（Sunitinib）、索拉菲尼（Sorafenib）、瑞格菲尼（Regorafenib）等。AIOⅡ期试验研究晚期胃癌发现，Sunitinib联合FOLFIR与对比组mPFS（3.5个月vs 3.3个月；P=0.66）及mOS（10.4个月vs 8.9个月；P=0.21）无明显差异。Ⅱ期临床研究表明，Sorafenib能改善胃食管结合部腺癌患者mOS及mPFS，提示Sorafenib可能在晚期胃癌中具有治疗作用。目前暂无Ⅲ期临床试验研究Sunitinib和Sorafenib在晚期胃癌治疗中的作用。INTEGRATE Ⅱ期试验研究表明Regorafenib可延长晚期胃癌患者mPFS（2.6个月vs 0.9个月），韩国患者受益显著。目前Ⅲ期临床试验INTEGRATEⅡ（NCT02773524）意在研究Regorafenib治疗晚期胃癌正在进行。
2.FGF-成纤维细胞生长因子受体（Fibroblastgrowth factor receptor，FGFR）信号通路FGF依赖于四种酪氨酸激酶（FGFR）起作用，其通过与高亲和力的胞外蛋白结合，从而激活细胞表面的FGFR，激活的FGFR信号可促进肿瘤血管的生成、促进肿瘤细胞存活、增殖及产生化学耐药性。FGFR激酶异常激活可能与多种人类肿瘤发生相关，这其中包括胃癌。据报道，3%～10%的FGFR-2扩增在原发胃癌中出现，这在未分化的弥漫型亚型中更为常见。实验证实FGFR-2扩增的胃癌细胞系表现出对FGFR抑制剂的高度敏感性。因此，FGFR抑制剂或可为这部分患者提供行之有效的治疗策略。
AZD4547是一种FGFR酪氨酸酶抑制剂，体内外实验均证实其可抑制FGFR-2扩增的胃癌细胞的生长。然而Cutsem等对FGFR-2扩增的晚期胃癌患者，分别予单药应用AZD4547与紫杉醇治疗，对比结果发现，在所有接受治疗的67例患者中（AZD4547组40例，紫杉醇组27例），AZD4547组的中位PFS为1.8个月，紫杉醇组的中位PFS为3.5个月，中位随访时间分别为1.77个月和2.21个月，两组的不良事件发生率相似。除AZD4547外，有实验已证实AZD2171能完全抑制FGFR-2磷酸化，同时能抑制移植肿瘤的生长。此外，Ki23057能有效抑制下游Ras-细胞外信号调节激酶通路，且联合化疗药可增强细胞系化疗药物的敏感性。
（二）抑制肿瘤细胞增殖
1.人表皮生长因子（Epithelial growth factor，EGF）-人表皮生长因子受体-1（epithelial growth factor receptor，EGFR）信号通路。EGFR属于人表皮生长因子（EGF）家族，异常EGFR信号可促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭和转移，并能促进肿瘤新生血管形成。多种实体肿瘤的发生、发展与EGFR过度表达相关，其中胃癌患者EGFR过度表达率约为30%。因此，EGFR酪氨酸激酶抑制剂可用于晚期胃癌治疗。(https://www.daowen.com)
然而，目前部分临床试验得出的结论并不理想。如Lordick等进行的EXPAND试验比较了一线治疗中西妥昔单抗（Cetuximab）联合顺铂和卡培他滨与单纯化疗，结果中位OS没有改善，分别为5.6个月和4.4个月（HR=1.09；95%CI：0.92～1.29；P=0.32）；同时，Waddell等进行的REAL-3试验比较了帕尼单抗（Panitumumab）联合表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨（EOC）方案与单纯化疗，中位OS并无改善，分别为8.8个月和11.3个月（HR=1.37；95%CI：1.07～1.76；P=0.013），且相关不良反应增加，如3级、4级腹泻发生率（17% vs 1%）。
2.EGF-人表皮生长因子受体-2（Human epithelialgrowth factor receptor-2，HER-2）信号通路HER-2属于人表皮生长因子（EGFRs）家族，是一种参与跨膜信号传导的细胞膜蛋白，过度表达或激活会促进细胞增殖、增加细胞侵袭性。转移性胃癌患者HER-2的表达阳性率约为22%，HER-2抑制剂对此部分患者可能会产生积极的治疗效果。
Bang等进行的TOGA试验证明曲妥珠单抗（Trastuzumab）与卡培他滨及顺铂联合或与5-氟尿嘧啶及顺铂联合一线治疗的疗效优于单纯化疗。曲妥珠单抗联合化疗组的中位OS为13.8个月，而单纯化疗组的中位OS为11.1个月（HR=0.74；95%CI：0.60～0.91；P=0.0046）。除此之外，与HER-2低表达者［免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）0或1+］相比，HER-2高表达者（IHC 2+或3+）应用曲妥珠单抗可获得更大收益，中位OS分别为11.8个月和16个月（HR=0.65；95%CI：0.51～0.83；P=0.036）。因此，曲妥珠单抗联合顺铂及5-氟尿嘧啶已成为HER-2阳性晚期胃癌的标准治疗方法。然而，对于HER-2阴性的晚期胃癌的研究结果显示，以奥沙利铂为基础的化疗方案会增加患者对化疗的耐受，所以Rivera等研究HER-2阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合卡培他滨及奥沙利铂（XELOX）方案对其潜在的有效率和安全性，进行了HERXO试验。该试验选取西班牙10家医院共45例患者接受XELOX联合曲妥珠单抗进行一线治疗，结果显示中位PFS为7.1个月（95%CI：5.5～8.7个月），中位OS为13.8个月（95%CI：10.1～7.4个月），疗效与其他以铂类为基础的方案获益相似，且其具有更低的心脏毒性。此方案还需Ⅲ期试验进一步证实其疗效和安全性。
此外，针对HER-2靶向治疗的其他临床试验仍在进行中，为曲妥珠单抗治疗提供了新思路。但与乳腺癌HER-2靶向治疗的研究结果相比，晚期胃癌的研究结论显得不尽人意，猜测与肿瘤异质性、HER-2不同扩增程度、HER-2表达缺失等因素有关。因此，对晚期胃癌患者进行HER-2检测更尤为重要。
3.肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）-肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor recep-tor，HGFR）HGFR也称为细胞间质表皮转化因子（Cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-MET），由MET基因编码，主要分布于上皮或内皮细胞起源细胞的细胞膜。该信号通路在细胞迁移、凋亡、增殖和分化方面都发挥重要作用，是癌症亚群中致癌转化的关键性驱动因素。
Catenacci等进行RILOMET-1试验，对MET阳性的晚期胃癌患者给予利妥木单抗（Rilotumumab）一线治疗。结果表明利妥木单抗联合化疗组的中位OS为8.8个月，反而低于单纯化疗组的10.7个月（HR=1.34；95%CI：1.10～1.63；P=0.003），两组的不良事件发生率相似（48% vs 50%），利妥木单抗联合化疗组不良事件病死率较高（14% vs 10%），该试验由于无效提前终止。
2019年，CSCO大会上沈琳教授报道了他们团队开展的MET抑制剂沃利替尼（Volitinib）Ⅰ期研究的初步结果，MET扩增患者的有效率约40%，显示出良好前景，但由于MET扩增比例在胃腺癌患者中较低，仅1%～2%，临床研究筛选患者非常困难，而且这类患者多数发生腹膜转移，无可测量病灶，对于期疗效暂无适用的评估体系。后续能否继续开展针对MET通路的药物研究仍亟待解决。
（三）抗mTOR靶向治疗
PIK3/AKT通过mTOR进行翻译合成，并在新血管合成中起着重要作用。mTOR在胃癌组织中高表达，因此，阻断mTOR信号通路能抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
依维莫司（Everolimus）是一种新型的口服mTOR抑制剂。Ohtsu等在随机、多中心的Ⅲ期临床试验（GRANITE-1研究）共入组656例一线或二线化疗后进展的晚期胃癌患者，比较了三线治疗中依维莫司（Everolimus）与安慰剂组对晚期胃癌患者的疗效，按2∶1的比例随机分组，分别给予口服依维莫司10mg/d联合BSC或安慰剂联合BSC治疗，结果显示依维莫司组与安慰剂组中位OS无明显改善，分别为5.4个月和4.3个月（HR=0.90；95%CI：0.75～1.08；P=0.124），无显著差异。两组中位PFS分别为1.68个月和1.41个月。试验过程出现的3级或4级不良事件主要是贫血、食欲下降和乏力。令人遗憾的是与安慰剂相比，依维莫司未明显提高患者的OS。我们应进一步探索可有效预测疗效的生物标志物，为依维莫司提供适用的有效人群。
晚期胃癌的姑息治疗出现了翻天覆地的变化，尤其是新型分子靶向治疗药物的出现以及一些治疗模式的转变为胃癌的治疗提供了新的思路。对于晚期胃癌的一线化疗推荐应用紫衫类、氟尿嘧啶类、铂类双药或三药联合治疗，研究已证实难治性或复发性胃癌患者一线化疗失败后，给予继续二线挽救化疗后总生存期大幅度延长，生活质量提高，死亡风险显著降低。化疗联合分子靶向治疗是未来胃癌综合治疗的趋势，随着对肿瘤发生发展机制的深入研究和新型靶向药物的研发，晚期胃癌的治疗将进入一个个体化治疗的全新时代。