增生瘢痕的病理学与病因学
（一）增生瘢痕的病理学
1.增生瘢痕的形成与伤口愈合分期的关系 增生瘢痕的形成是伤口遵循异常愈合途径愈合后的产物。人体任何组织的创伤都会在伤后自动引发一系列的生理活动，迅速帮助机体清除受损或坏死组织，保护存活组织并重建坏死部位的组织。然而，人体内环境活动的复杂性也不可避免地将引致瘢痕的过度增生。
伤口愈合的过程包含着井然有序的一系列机制。如图19-2所示，我们可以将伤口愈合分为四个过程，即血管反应期、炎症期、增生期和重塑期。在这个过程的后三个时期中，任何异常反应都将引致瘢痕增生。
（1）血管反应期。血管反应期发生于刚刚受伤之后，帮助瘢痕修复，停止出血。血管外组成部分刺激血管内皮细胞，通过释放相关介质使血管收缩，减少受损部位的血供，激发受损部位分子的凝血作用，自发性引致动态平衡，使得伤口边缘避免感染，血管末端收缩，减少了出血。
图19-2 伤口愈合的分期
（2）炎症期。在此期中，血小板脱粒激活，释放并激发强力有效的细胞因子，包括血小板生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ），上皮生长因子（EGF）和转移生长因子（TGF-b），为集中炎症细胞起趋化作用。这个过程血管通透性增强，帮助单核细胞，淋巴细胞和成纤维细胞到达伤口处，这样可以让伤口预防感染，抵御微生物对伤口的危害。此期的皮肤变红、发热、肿胀并伴有渗出物，常常伴随疼痛。
然而，如果炎症期持续时间超过21天，将放大愈合的炎症反应，促进致纤维细胞因子如转移生长因子-β和胰岛素样生长因子Ⅰ的分泌，增加病理性瘢痕发生的风险。
（3）增生期。增生期始于纤维蛋白和纤维蛋白原基质的降解，同时伴随成纤维细胞出现在伤口之中。通常增生期始于急性创面伤后第5天，同时也取决于伤口的大小和深度。当成纤维细胞从纤维蛋白原基质中转移出后，成纤维细胞促进了胶原蛋白合成和分泌细胞外基质的物质。受低氧浓度和乳胺高度聚集的影响，成纤维细胞增生的同时伴随血管开始重新生成，新的血管通路为成纤维细胞的合成活动提供必要的营养支持，满足供氧需求。
（4）重塑期。伤口收缩通常发生于伤口出现之后，在2周左右到达顶峰，其程度受伤口深度影响。肌成纤维细胞在肉芽组织形成过程中由成纤维细胞分化而来，在收缩过程中起重要作用，该过程需要细胞与细胞，细胞与外基质的良好沟通。肌成纤维细胞的伪足通过与肌动蛋白连接细胞外基质的纤维蛋白，附着在胶原蛋白纤维并收缩，从而牵连其他附近的细胞，引起伤口回缩。伤口中的细胞与收缩方向成一条线，伤口收缩方向与皮肤张力线的方向一致。然而，如果伤口持续收缩，将会造成畸形和功能丧失。
重塑期是伤口愈合的最后一个阶段，胶原蛋白合成与降解的动态平衡已经形成。当成纤维细胞不再那么活跃地产生胶原蛋白的时候，胶原酶等各种酶分解细胞外基质的蛋白。外观上，瘢痕平坦，色浅，柔软。但是到达这个阶段的时间需要数周甚至数年。
一旦丰富的胶原蛋白基质形成，成纤维细胞便停止分泌胶原蛋白和富含成纤维细胞的肉芽组织，Ⅲ型胶原蛋白含量最多，被一种含有Ⅰ型胶原蛋白的非细胞性的瘢痕取代。由于不明信号引起的伤口细胞的自然凋亡，受各种来自巨噬细胞、上皮细胞、血管内皮细胞分泌的酶比如基质金属蛋白酶（MMP）的影响，导致瘢痕变平整，结节消失。随着伤口处的细胞活动减少，血管增生的凋亡，瘢痕鲜红的外观也将消退。胶原蛋白重塑，受外基质影响，通常始于2个星期之后，即降解多过合成的时期。伤口愈合过程中，生物合成与细胞外基质降解之间的平衡非常重要。上述过程若有任何一环节出现异常，比如胶原蛋白过度合成或者外基质降解不足，那么细胞重塑都会引起瘢痕增生。通常情况，伤口愈合时间为14～21天。伤口愈合时间延长意味着炎性期或增生期时间延长，将引致瘢痕增生的形成。
2.增生瘢痕与细胞外基质、细胞活动和细胞因子表达的病理关系 除了从伤口愈合的不同时期观察增生瘢痕的病理过程，增生性瘢痕与正常皮肤或成熟瘢痕在细胞外基质成分和结构，细胞活动和细胞因子表达上也有很多不同。
（1）细胞外基质学说。在细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）成分方面，在瘢痕增生过程中，细胞外基质逐渐为成纤维细胞填充，随着瘢痕成熟而重塑；在结构上，增生瘢痕中的细胞外基质在胶原蛋白束的排列和组成上，蛋白多糖的比例上也不同。种种不同之间相互影响，造成了成纤维细胞的异常和瘢痕的增生。
胶原蛋白（collagen）是细胞外基质的主要成分，为细胞和组织之间的机械力量提供支架作用。在增生瘢痕中，尽管表面每单位胶原蛋白量有上升，但总体上增生瘢痕中的胶原蛋白比起正常皮肤或成熟瘢痕，比例因蛋白多糖、糖蛋白类的上升而下降。正常皮肤中，Ⅰ型胶原蛋白占80%，Ⅲ型占10%～15%，还有少量V型胶原蛋白，共同形成较厚的规则平行排列的胶原蛋白束；然而在增生瘢痕中，Ⅲ型胶原蛋白含量上升至33%，V型上升至10%，胶原蛋白束变薄并且呈无规则排列。在正常的伤口愈合中，Ⅲ型胶原蛋白在早期出现后会随着瘢痕成熟，重塑而消失，但在瘢痕增生的非正常伤口愈合中，它会持续强烈存在，反映出瘢痕还未成熟。
蛋白多糖（proteoglycans）与胶原蛋白相互作用，调节多种生长因子（growth factor）和细胞因子（cytokine）的活动，让皮肤能抗压，富有弹性；蛋白多糖呈链状，起吸附组织水分的作用。比如，蛋白多糖中的黏多糖（glycosaminoglycan）在瘢痕增生早期增多，因此引致增生瘢痕的膨胀；也有部分蛋白多糖的黏多糖早期减少，而其他增多，都是瘢痕增生活跃的表现。
此外，核心蛋白多糖（decroin）可阻止转移生长因子-β（TGF-β）和血小板衍生生长因子（PDGF）的活动，减低在正常和增生瘢痕成纤维细胞的收缩，降低表皮生长因子受体（EGFR）、肝细胞生长因子受体（HGFR）、胰岛素样生长因子Ⅰ受体（IGFIR），从而减少细胞增生和转移。然而，在增生瘢痕中，核心蛋白多糖的量比正常皮肤减少了75%。
与核心蛋白多糖相反的是，二聚糖（biglycan）和多功能蛋白聚糖（versican）在增生瘢痕中的含量激增。在正常皮肤中，二聚糖含量很少，多功能聚糖在增生瘢痕中的含量超过正常皮肤约6倍。
在糖蛋白类（glycoproteins）中，最常见的是纤维连接蛋白（fibronectin），它和整合素（integrin）相互作用，黏附细胞之间，影响细胞排列。在增生瘢痕中，它的含量增高，对纤维活动和瘢痕增生过程都有一定影响。(https://www.daowen.com)
（2）增生瘢痕的细胞活动学说。在增生瘢痕的细胞活动层面，成纤维细胞在伤口愈合中，对细胞外基质和重塑起重要作用。很多基础研究也已经证明真皮层成纤维细胞可分为表层和深层，将真皮表层、真皮深层和增生瘢痕成纤维细胞做对比，发现瘢痕增生成纤维细胞和真皮深层的成纤维细胞类似。这和Dunkin建立的一个在临床上关于真皮层增生瘢痕成纤维细胞模型的概念相似，即随着真皮层受伤程度的加深，成纤维细胞含量越少，启动重塑修复的机制就减少，从而造成伤口愈合处于过度活跃的状态。
肌成纤维细胞（myofibroblast）处于成纤维细胞和平滑肌细胞状态之间，在转移生长因子-β1（TGF-β1）的诱导，应力纤维（stress fiber）的拉伸作用，细胞重塑和细胞外基质发生成分和结构变化时，逐渐分化为表达具有收缩性能的α-平滑肌动蛋白（α-SMA）的完全分化的肌成纤维细胞。α-平滑肌动蛋白与肌成纤维细胞的收缩性有直接联系，并在肌成纤维细胞释放基质金属蛋白酶（MMP）和金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的作用下，参与肉芽重塑。在正常情况下，肌成纤维细胞在伤口愈合后将凋亡，只有少数成纤维细胞继续参与更新细胞外基质结构的过程。
基于肌成纤维细胞的伸缩特性和与细胞外基质的相互关系，科学家们不难在体外培养实验中发现机械压力对肌成纤维细胞的分化和成熟有促进作用。在机械压力作用下，应力纤维、ED-A纤维连接蛋白（ED-A fibronectin）、α-平滑肌动蛋白的表达等这一系列肌成纤维细胞分化的特征都在肉芽组织的早期出现。因此，通过给瘢痕细胞施压而产生的机械压力可以维持伤口正常愈合的状态并引发肌成纤维细胞凋亡。
异常的伤口愈合过程将影响肉芽组织的细胞重塑，造成增生瘢痕或瘢痕疙瘩（keloidal scar）。增生瘢痕和瘢痕疙瘩都属于肌成纤维细胞异常分化的状态，但有很多方面不同。比如，增生瘢痕和瘢痕疙瘩在α-平滑肌动蛋白的表达上不同：在瘢痕疙瘩中，没有α-平滑肌动蛋白表达，因此瘢痕疙瘩不会收缩。此外，瘢痕疙瘩富含较厚的胶原纤维，而增生瘢痕中的胶原纤维较薄，以小节形式出现。在肌成纤维细胞异常分化中，由于缺乏引导细胞凋亡的机制，过度分泌生长因子，抑制生长因子的物质减少，细胞外基质重塑受阻，造成肉芽组织过度生长。
角化细胞（keratinocyte）在伤口愈合中起重要作用。通常，伤口愈合的重塑期始于伤口上皮化完成，如果伤口上皮化过程超过2个星期即非常有可能形成增生瘢痕。正常情况下，角化细胞可促进成纤维细胞增生的同时，通过提高基质金属蛋白酶-1的活性而降低胶原蛋白的生成。但是，在病理情况下，角化细胞可激发正常真皮层的成纤维细胞的纤维化，在上皮化出现后数月依然在基底层出现过度增生的现象，这可能与血小板衍生生长因子（PDGF）活动增强有部分关联。
（3）增生瘢痕的细胞因子学说。转移生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是研究最为广泛的促进纤维化的细胞因子，除了在伤口愈合的研究领域，在其他比如胚胎发育、趋化作用、新陈代谢的领域都有相关研究。细胞刚刚分泌出的转移生长因子-β并无活性，与潜在性转移生长因子结合蛋白（latent TGF-β-binding protein）相结合。之后，转移生长因子在相关的酶环境作用下激活，比如基质金属蛋白酶-2（matrix metalloprotease，MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprotease，MMP-9）及血浆。在增生瘢痕成纤维细胞中产生的转移生长因子-β的量多过正常成纤维细胞和再生胚胎成纤维细胞。转移生长因子-β通过提高胶原蛋白生成，减少核心蛋白多糖合成，从而对细胞外基质有直接影响。转移生长因子-β不仅能促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，也可以在伤口愈合中降低凋亡。因此，转移生长因子在增生瘢痕形成中有非常重要的作用。
结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的作用除了在细胞之间传递信号，它更是作为转移生长因子-β的辅因子，连同整合素（integrin）和蛋白多糖，在细胞和细胞外基质中起传递作用。可以说，转移生长因子启动了纤维化过程，而结缔组织生长因子将这个作用持续，并调节转移生长因子-β的活动。
血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）由伤处毛细血管的血小板输送到伤口处，并由该处附近的成纤维细胞分泌而成，引起成纤维细胞增生，向肌成纤维细胞分化。同时，血小板衍生生长因子亦抑制肌成纤维细胞凋亡，有研究发现阻止血小板衍生生长因子的活动可以减少细胞纤维化。
胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）可促进成纤维细胞和血管内皮细胞有丝分裂，可以调节黏多糖的合成，引导真皮层的成纤维细胞合成。在瘢痕增生过程中，胰岛素样生长因子活性增强。在未愈合的伤口中，胰岛素样生长因子-1仅仅在真皮汗腺和皮脂腺中发现。于是有人推断当组织受伤后，真皮层的成纤维细胞直接与胰岛素样生长因子-1接触。因此，长时间的炎症期再上皮化的过程和胰岛素样生长细胞-1一起，刺激成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，形成增生瘢痕。
增生瘢痕的形成并不能简单概括为促成纤维化的信号过度活跃而导致，其中还包括促进和抑制纤维化过程的细胞因子之间的平衡。干扰素（interferon）由免疫细胞分泌产生，激活宿主的防御系统。干扰素分为Ⅰ型（分别由黑色素细胞和成纤维细胞释放的IFN-α和IFN-β）和Ⅱ型（T淋巴细胞产生的IFN-γ），可抑制细胞增生，降低胶原蛋白，纤维连接蛋白和转移生长因子-β的活动。
（二）增生瘢痕的病因学
尽管增生瘢痕的发生机制尚未明确，但有相关的因素可以帮助临床工作者预见病人在烧伤后发生增生瘢痕的概率。
1.伤口愈合时间 通常伤口愈合阶段如果被延长，那么增生瘢痕的概率就会增高。通常，手术瘢痕的胶原蛋白密度水平需要21天才能愈合，有些需要更长甚至一年的时间才能完全成熟。
2.伤处的皮肤张力 如果瘢痕跨越朗格氏线（Langer's line）也容易出现增生瘢痕，因为皮肤的张力更高，会拉伸瘢痕。瘢痕过度增生的情况往往在皮肤张力高的区域常见，比如背部上方、胸骨柄附近等。
3.皮肤色素 有学者发现皮肤色素较深的病人，如果在臀部、脚背、胸部、背部的上面、肩膀处，容易引发瘢痕增生。
4.年龄 有研究发现，年轻的病人更容易引发瘢痕。
5.伤口深度 受伤部位的深度也被认为是瘢痕增生的原因之一，伤口越深，愈合所需时间就越长。
6.其他原因 有学者认为，烧伤组织中缺乏微细管，因此造成伤处的血管过度增生；Kischer的研究发现阻碍血管内皮细胞会出现更高的新陈代谢率。