SERCA2a激活剂和基因治疗

Ca2+调节异常是心衰发生发展重要原因。调控心肌细胞内Ca2+信号的许多细胞表面蛋白和亚细胞器中，肌浆网/内质网Ca2+-ATP酶-2a（SERCA2a）起十分重要的作用。SERCA 2a激活剂可同时改善心脏收缩及舒张功能，Ca2+在心脏收缩期通过心肌细胞膜表面的L型Ca2+通道进入细胞内，与肌浆网的ryanodine受体结合，促使肌浆网中的Ca2+大量释放到细胞质中与肌钙蛋白C结合，促进肌动蛋白-肌球蛋白交联，引发心肌收缩。舒张期Ca2+被心肌细胞内SERCA2a蛋白摄入肌浆网内，减少Ca2+与肌钙蛋白C结合，极少量的Ca2+通过Na-Ca钙交换泵由细胞内转运到细胞外，促进心肌舒张。

Krishnan B等用转基因小鼠建立心衰模型，发现SERCA2a的转基因表达可明显延缓CHF进展，有抗CHF作用。但直接注射含有SERCA2a基因的DNA片段，需实验室严控操作步骤才能确保转染成功；需通过正常基因转录翻译途径表达额外的SERCA2a蛋白，有待探索更可行的基因修饰技术。SERCA2a基因通过腺病毒（AD）载体传递对机体的治疗，还可阻止血管重塑、抑制人离体冠脉模型中内膜的增厚，增加冠脉血流量，保护血管平滑肌细胞。但人体血清会产生中和抗体，对AD载体造成破坏，基因疗法尚不成熟。(https://www.daowen.com)

采用单次冠脉输注耐DNA酶的AAV1/SERCA2a病毒载体微粒，发现低剂量病毒载体可对患者预后产生有益影响，AAV1/SERCA2a剂量越高，患者出现HF症状的概率越低。但较大规模临床试验中，患者心功能无明显改善，左室重构无明显逆转，提示AAV1/SERCA2a基因疗法对人CHF的治疗作用不足，原因可能是冠脉内注入AAV1后，某些未知因素使SERCA2a DNA传递数量不足。如将SERCA2a基因成功传递给CHF患者，对CHF的治疗价值毋庸置疑。基因传递技术进展中，静脉输注AAV9型载体介导心肌细胞基因表达的水平比AAV1高200多倍，AAV9/SERCA2a上调SERCA2a基因表达提供了令人信服的结果，通过靶向SERCA2a治疗CHF值得进一步研究。

总之，心衰治疗更加关注患者的远期预后及生活质量，抗心衰新药研发让患者看到了曙光。新型正性肌力药有望替代传统强心药，进入人们的视野。