线粒体DNA——核DNA与疾病
线粒体虽然有自己的遗传系统，但线粒体中多数酶或蛋白质是由核DNA编码的，它们在细胞质中合成并经特定的方式，转运到线粒体中。除线粒体的复制、转录，翻译等受核DNA控制，有些核DNA的突变也会表现线粒体的功能障碍。故这类疾病都归入线粒体疾病中。
（一）核DNA突变引起的线粒体疾病
一般认为绝大多数线粒体病是由mtDNA突变引起的，但随着对线粒体病分子机制的逐步了解，发现核DNA突变引起的线粒体疾病已日益增多。这类疾病主要表现为线粒体功能障碍，但呈孟德尔遗传。如编码线粒体蛋白质的基因缺陷与线粒体蛋白质转运有关的核基因突变都会引起人类的线粒体疾病。
1.编码线粒体蛋白质的核基因突变 目前已经定性的是由于编码线粒体蛋白的核DNA的突变的疾病并不是很多。如丙酮酸脱氢酶复合体缺陷、肉碱棕榈酰转移酶缺陷等。
丙酮酸脱氢酶复合体中编码Elα亚单位PCHA1基因定位于Xp22.1。当其发生突变时造成Elα亚单位转入线粒体基质中。编码肉碱棕榈酰转移酶的CPT2基因位于1p32，其突变可以使结合在线粒体内膜上CPT2催化的长链脂肪酸的氧化过程受到损伤。
2.与线粒体蛋白质转运有关的核基因突变 核DNA编码的线粒体蛋白质是在细胞质内合成后转送入线粒体的不同部位。而每一个核DNA编码的线粒体蛋白在其N-末端通常有一15～30氨基酸的序列，这称为前导肽（leader peptide）。前导肽作为一个识别信号与位于线粒体外膜上的受体蛋白相结合，并通过联系着内外膜的一个通道进入线粒体基质，进入线粒体基质后，线粒体蛋白的前导肽被线粒体蛋白酶水解，并在其他因子协助下恢复折叠的状态。整个转运过程是一个较复杂且耗能的过程。
两种基因突变会引起蛋白转运的线粒体疾病，一是前导肽上的突变，将损害指导蛋白转运的信号，使蛋白转运受阻；二是蛋白转运因子的改变，如前导肽受体，抗折叠蛋白酶等。(https://www.daowen.com)
3.维持mtDNA稳定性的核DNA的突变 线粒体基因组依赖于核基因组，核DNA编码的一些因子参与mtDNA的复制、转录和翻译。如果这些因子发生突变将影响mtDNA有质或量上的改变，但它们均呈孟德尔遗传。
（1）多重mtDNA缺失：这类患者不表现单一的缺失，而是表现mtDNA的多重缺失，且呈孟德尔遗传方式，可能核DNA上的基因存在缺陷。比较典型的如常染色体显性遗传的慢性进行性外眼肌麻痹（autosomal dominantly inherited chronic progressive external ophthalmoplegia，ADCPEO）。
（2）mtDNA耗竭：这类患者主要表现为mtDNA完全缺损，也就是mtDNA量的异常而不是质的异常，患者往往病情较重，早年夭折。根据临床症状主要分为3类：①致命的婴儿肝病；②先天性婴儿肌病；③婴儿或儿童肌病。这些疾病均呈常染色体隐性遗传，可能是控制mtDNA复制的核基因发生突变所致。
（二）mtDNA和核DNA的相互作用
在研究mtDNA突变引起人类疾病中有一些难以完全用母系遗传来解释的问题，如LHON中患者性别比例有较大的差异等。通过研究表明该病的发生与X染色体上的某个基因有关，提示LHON的发生是mtDNA与核DNA相互作用的结果。
由于mtDNA与核DNA共同编码了氧化磷酸化系统的5个酶复合物，而mtDNA的复制表达过程中所需的几十种酶均由核DNA编码，所以线粒体在遗传上的自主性也受到核基因一定的制约。编码这些酶的核DNA突变也可产生类似于线粒体病的症状。
除了对mtDNA的基因结构进行分析外，还应对线粒体内各种酶的组成成分进行详细的生化分析，来确定何种成分有缺陷。这不仅有助于阐明线粒体病的发病机理，还能排除核遗传病的干扰，也有利于mtDNA与核DNA相互关系的研究。