癌基因与抑癌基因

1.癌基因（oncogene）最初把能够使细胞癌变的基因泛指为癌基因。后发现它们原本是正常细胞中的正常基因，是细胞生长发育所必需的，正常时称为原癌基因，一旦原癌基因由于点突变、染色体易位、基因扩增、病毒诱导与启动子插入的原因在表达时间、表达部位、表达数量和表达产物结构等方面发生了异常，可能导致细胞无限增殖转为恶性，就转化为癌基因。癌基因是一个统称，包括存在于病毒基因组内的病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）、在于动物或人细胞基因组内与病毒癌基因同源的细胞癌基因（cellular-oncogene，c-onc）。原癌基因（proto-oncogene）属于细胞癌基因（表2-6-1），存在于每一个正常细胞基因组里，对维持细胞正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。激活的原癌基因称为细胞转化基因（表2-6-2），用斜体字表示。目前已经确定了至少340个人类癌基因家族，包括与之对应的正常原癌基因。第一个被鉴定的人类癌基因是ras基因。ras基因家族的3个密切相关成员：H-ras、K-ras和N-ras是在人类肿瘤中最常见的癌基因，它们在大约15%的人类恶性肿瘤中被检出，包括50%的结肠癌和25%的肺癌。

表2-6-1　原癌基因的功能

表2-6-2　人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因

在恶性肿瘤的起始阶段，原癌基因的激活方式主要是反转录病毒的插入和原癌基因点突变，而染色体重排、基因重组和基因扩增意味着肿瘤发展到了另一个严重阶段。不同肿瘤癌基因活化路径可概括为两种：一是转录水平改变、信号高调，产生过量与肿瘤发生相关的蛋白质，这是癌基因激活中只有量的变化，强启动子插入或DNA片段扩增等方式；二是转录产物结构变化，出现异常的表达，这是癌基因激活中涉及了质变，包括点突变和基因重组等方式，总之，各种原癌基因的量变和质变导致细胞分裂和分化失控，积累了一系列的基因突变，包括癌基因、肿瘤抑制基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因及维持细胞基因组稳定性的基因（DNA修复、DNA复制及染色体分离基因）等。(https://www.daowen.com)

2.抑癌基因（anti-oncogenes）1969年，哈里斯将癌细胞与同种正常细胞（成纤维细胞）融合，所获杂种细胞的后代表现为正常细胞表型，正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞的表型，但是随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因能发挥作用而致癌。因此提出正常细胞中可能存在着抑制肿瘤发生的基因，称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes）或抑癌基因。

抑癌基因正常时通过抑制、终止细胞增殖周期起到抑制肿瘤发生的作用。许多肿瘤均发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活，失去功能从而产生肿瘤细胞的转化和异常增生。位于染色体13p14的rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤中发现的，后来也在成人的某些常见肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中发现它丧失或失活。有些抑癌基因的突变是导致人类肿瘤发生的最常见的分子改变。如第二个被鉴定的抑癌基因p53在大多数的人类癌症如白血病、淋巴瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、胃肠道癌及肺癌等癌症中常呈失活现象。p53的突变可见于高达50%以上的人癌中，它是人类恶性肿瘤中最常见的基因改变。

抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁移，因此起负调控作用，通常认为原癌基因对突变是显性的，抑癌基因的突变是隐性的（表2-6-3）。

表2-6-3　一些抑癌基因的功能