线粒体基因组突变

1962年，Lufe等发现一位年轻的瑞典妇女伴有异常增高的基础代谢率，同时伴有线粒体结构的异常和氧化磷酸化功能的异常。这是人类首次认识线粒体与人类疾病的发生有关。直到1988年，Wallen等报道了首例由线粒体DNA（mtDNA）突变引起的人类疾病，明确了mtDNA突变可引起人类疾病。

线粒体病主要由mtDNA的突变造成，包括点突变、缺失、重复及丢失等。线粒体遗传病的突变类型如下。

（一）点突变

点突变发生的位置不同，所产生的效应也不同。如果点突变发生在mRNA上，则导致多肽链合成过程中的错义突变，导致编码的氨基酸发生改变，引起功能异常；如果点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因上，则使tRNA或rRNA的结构异常，会影响mtDNA编码的全部多肽链的翻译过程，导致呼吸链中多种酶合成障碍。

1.错义突变（mRNA基因点突变） mtDNA突变使相应的氨基酸发生改变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，如Leber遗传性视神经病、神经源性肌软弱、共济失调、并发色素性视网膜炎或Leigh综合征等。

2.与线粒体蛋白质合成有关的基因点突变 到目前为止所了解的几乎所有突变都发生在编码tRNA的基因上。在这类突变中，当突变的mtDNA不超过85%时，不发病，一旦超过这一水平，就会表现出严重的临床症状。同时随年龄增长从不表现症状，逐渐加重，直至完全表现，比错义突变的疾病表现出更具系统性特征。许多神经肌肉性疾病及心脏、肾脏等病变与此类突变相关，典型疾病包括有肌阵挛性癫痫伴破损性红肌纤维病、感觉神经性耳聋等。(https://www.daowen.com)

（二）缺失、插入突变

以缺失较为多见，缺失突变主要引起绝大多数眼肌病，这类疾病往往无家族史，散发。一些退行性疾病，如癫痫、Parkinson病、Alzheimer病、Huntington舞蹈症、成年期开始的糖尿病、衰老，都与mtDNA缺失突变有关。

（三）mtDNA拷贝数目突变

拷贝数目突变表现为mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变发生较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。

此外，mtDNA病变还具有相应的组织特异性。不同组织对氧化磷酸化的依赖性的差异是线粒体病的组织特异性的基础，有人认为这种依赖性的差异是由核DNA编码的氧化磷酸化基因的组织特异性调控造成的。还必须注意的是，氧化磷酸化过程中5种酶复合物是由mtDNA和核DNA共同编码，编码这些酶的核基因突变也可能产生类似于线粒体病的症状。因此，有些线粒体遗传病是核DNA与mtDNA共同作用的结果。