3.3.1 钯催化的卡宾的偶联反应
2001年，van Vranken课题组首次报道了钯催化的卡宾的偶联反应[54]。他们采用苄基卤化物与三甲基硅基重氮甲烷在钯催化下反应，最后得到了苯乙烯产物。该反应的历程如下：苄基卤化物先与零价钯发生氧化加成形成苄基钯物种，随后去分解重氮化合物形成钯卡宾，发生迁移插入过程得到烷基钯物种，接着发生β-H消除后反插烯烃，再β-Si消除得到产物（图3-26）。由于该反应的收率较低，底物普适性也很有限，并没有受到大家的广泛关注。
图3-26 早期钯卡宾的偶联反应报道
2007年，Barluenga课题组采用对甲苯磺酰腙作为金属卡宾前体，在钯催化下实现了与溴苯的高效偶联，最后得到了1，1-二取代的烯烃（图3-27）[55]。该反应特别高效，很多底物几乎可以得到定量的收率。这也是首次将金属卡宾的偶联反应模式发展成为一个较实用且较可靠的合成方法。几乎在同一时期，王剑波课题组利用重氮化合物作为卡宾的前体，实现了其与芳基硼酸的氧化偶联反应（图3-28）[56]。该反应的历程如下：零价钯先被苯醌氧化成二价钯，随后与硼酸发生转金属过程并得到芳基钯物种，分解重氮化合物后形成钯卡宾物种，接着发生迁移插入过程，经β-H消除得到产物，消除的钯氢物种发生还原消除过程并生成零价钯，最终完成催化循环。以上工作基本上开启了金属卡宾偶联反应研究的热潮，后期许多课题组都在这个领域开展了研究工作，各式各样的金属卡宾的偶联反应也被发展出来。
图3-27 钯催化下对甲苯磺酰腙与溴苯的偶联反应
图3-28 钯催化下重氮化合物与硼酸的氧化偶联反应
钯卡宾的偶联反应如图3-29所示。该类反应的变化特别多，我们分三个主要的部分来归纳。第一部分中产生R—Pd物种的方式有多种来源，可以是氧化加成、转金属等过程，也可以是C—H键活化或者其他串联过程。第二部分中金属卡宾前体的来源有多种不同的情况，最常见的金属卡宾前体是重氮化合物或者重氮化合物的前体——腙，但是最近发现除这些常见的金属卡宾前体以外，其他类型的金属卡宾前体也可以参与金属卡宾的偶联反应。第三部分是形成钯卡宾后发生迁移插入过程并形成新的钯物种的结束步骤，可以发生β-H消除，也可以发生还原消除，还可能发生其他的串联反应。这些变化使得钯卡宾的偶联反应展现出多样性的特点。
图3-29 钯卡宾的偶联反应历程
前面介绍的R—Pd物种都是通过卤化物的氧化加成或者有机硼酸的转金属等过程得到的。2011年，王剑波课题组发展了由端炔产生炔基钯物种与腙的氧化偶联反应（图3-30）[57]。该反应的第一步是端炔在碱的作用下去质子形成炔基钯物种，随后分解重氮化合物形成钯卡宾，接着发生炔基的迁移插入过程，最后通过β-H消除的过程得到产物。通过这种方法可以方便地生成烯炔的结构。除腙以外，稳定的酯基重氮化合物也可以顺利地进行该反应，这也是首次报道了形成金属卡宾物种后炔基的迁移插入过程。除氧化加成、转金属的过程形成碳钯物种参与钯卡宾的偶联反应以外，从C—H键活化产生的碳钯物种也能实现与钯卡宾的偶联反应。2014年，龚流柱课题组报道了烯丙基C—H键活化产生烯丙基钯物种，随后分解重氮化合物生成钯卡宾，接着发生烯丙基的转移插入过程，最后经β-H消除得到共轭的1，3-丁二烯产物（图3-31）[58]。值得一提的是，该反应中（R，R）-（salen）CrCl的加入非常关键，他们认为其作用是增加了重氮化合物的亲核性，促进了生成烯丙基配位的钯卡宾的过程。从生成R—Pd物种的角度来看，除氧化加成、转金属、C—H键活化等过程外，通过串联反应产生的钯物种也可以与重氮化合物反应得到相应的产物。
图3-30 钯催化下端炔与腙的氧化偶联反应
图3-31 钯催化下烯丙基C—H键活化与重氮化合物的氧化偶联反应
2013年，王剑波和陈树峰课题组报道了碘苯、联烯与重氮化合物或者腙的串联反应（图3-32）[59]。利用该反应也可以顺利地得到取代的1，3-丁二烯产物。该反应的历程如下：碘苯与零价钯发生氧化加成生成芳基钯物种后，插入联烯生成烯丙基钯物种。通过这种串联反应生成的烯丙基钯物种可以进一步分解重氮化合物生成钯卡宾，随后发生迁移插入过程，再进行β-H消除过程，最后得到产物。这种串联过程先生成钯物种，再和重氮化合物反应生成钯卡宾，最后通过迁移插入过程的反应模式具有一定的普适性。同年，该课题组发展了利用分子内溴苯与炔烃环化产生烯基钯，再与腙偶联生成烯基取代的吲哚和苯并呋喃的反应（图3-33）[60]。该反应的一大亮点是，反应中的腙底物可以直接从酮或者醛原位生成，不但简化了反应步骤，还增加了反应的实用性。
图3-32 钯催化下碘苯、联烯与重氮化合物的串联反应
图3-33 钯催化下分子内碘苯与炔烃环化再与腙偶联的串联反应
前面介绍的这些钯卡宾的偶联反应都是通过β-H消除过程得到产物的。我们知道在传统的钯偶联反应中，最后生成钯物种的结束步骤可以是多种多样的。同样，在钯卡宾的偶联反应中，最后生成钯物种的结束步骤也有很多种可能的情况。2012年，王剑波课题组报道了环丙烷基取代的腙与溴苯的偶联反应，最后可以生成取代的1，3-丁二烯的结构（图3-34）[61]。该反应的历程如下：溴苯首先和零价钯氧化加成生成芳基钯物种，随后分解从腙产生的重氮化合物形成钯卡宾，接着通过迁移插入过程得到新的钯物种，此时由于邻位是一个具有很大环张力的环丙烷，其会优先地发生β-C消除过程，最后再发生β-H消除过程得到产物。除β-H消除过程、β-C消除过程以外，还可通过还原消除过程来结束钯的循环，这是另一大类反应。2010年，该课题组报道了溴苯、腙及端炔的三组分偶联反应（图3-35）[62]。该反应一个很大的挑战性问题是要避免溴苯与端炔的Sonogashira偶联反应，他们通过条件的控制来顺利地实现上述偶联反应。该反应的历程如下：溴苯与零价钯氧化加成生成芳基钯物种，分解重氮化合物形成钯卡宾，经过转移插入过程形成新的钯物种，由于此时没有β-H，所以不能通过β-H消除过程来结束反应，而会发生与炔基铜的转金属过程，最后还原消除得到产物。这种还原消除的过程同样可以用来合成三芳基甲烷。2013年，该课题组利用溴苯与二芳基甲酮的腙偶联实现了这一反应（图3-36）[63]。该反应的历程如下：首先是溴苯与零价的钯氧化加成生产芳基钯物种，分解重氮化合物形成新的钯物种，此时同样没有β-H，不能发生β-H消除过程，通过在反应体系中加入甲酸铵作为负氢的来源，与钯配位后发生还原消除过程得到最后的产物。(https://www.daowen.com)
图3-34 钯卡宾的偶联反应过程中的β-C消除过程
图3-35 钯催化下溴苯、腙及端炔的三组分偶联反应
图3-36 钯催化下溴苯与二芳基甲酮的腙偶联合成三芳基甲烷
在前面介绍的钯卡宾的偶联反应中，迁移插入的基团都是碳基团，除此之外，杂原子基团也可以发生类似的反应。2015年，王剑波课题组报道了联硅类化合物、联锡类化合物与腙的偶联反应（图3-37）[64]。该反应也是首次实现了金属卡宾插入σ键的过程。该反应的历程如下：首先是Si—Si键和零价钯发生氧化加成，随后分解重氮化合物生成钯卡宾，接着发生硅基的迁移插入过程得到新的钯物种，最后通过C—Si键还原消除得到最后的产物。金属卡宾插入Sn—Sn键的机理一般被认为与插入Si—Si键的机理类似。
图3-37 钯催化下金属卡宾插入Si—Si键或者Sn—Sn键
对于钯卡宾的偶联反应，最常见的钯卡宾单体就是重氮化合物或者能够产生重氮化合物的前体腙。王剑波课题组研究发现，钯卡宾的偶联反应模式也适用于其他非重氮类的前体。2013年，他们报道了烯炔酮作为钯卡宾前体与卤化物的偶联反应，可以合成烯基取代的呋喃类产物（图3-38）[65]。该反应有较好的底物普适性，苄基卤化物、芳基卤化物和烯丙基卤化物都可以顺利地兼容该反应体系。该反应的历程如下：卤化物与零价钯氧化加成生成芳基、苄基或者烯丙基钯物种，随后该物种活化烯炔酮的三键，接受分子内羰基的进攻而发生环化，随后钯上的电子反馈，形成呋喃基取代的钯卡宾，然后发生钯卡宾的迁移插入过程，最后通过β-H消除过程来结束反应。对于该机理，通过DFT计算的手段进行了证实，发现形成钯卡宾后发生迁移插入过程的这一步能量很低，反应很容易发生。此后，该课题组又发展了联烯酮作为钯卡宾的前体，与芳基硼酸或者烯基硼酸的氧化偶联反应（图3-39）[66]。该反应的历程如下：芳基硼酸或者烯基硼酸先和钯催化剂发生转金属的过程，形成芳基钯物种或者烯基钯物种，随后该钯物种活化联烯，接受分子内羰基的进攻，随后钯上的电子反馈，形成钯卡宾，然后发生钯卡宾的迁移插入过程，最后发生β-H消除过程得到多取代的呋喃产物。
图3-38 钯催化下烯炔酮作为钯卡宾前体与卤化物的偶联反应
图3-39 钯催化下联烯酮作为钯卡宾前体与芳基硼酸或者烯基硼酸的偶联反应
根据前面金卡宾的反应模式介绍，我们知道吡啶氮氧化合物可以作为带有离去基团的亲核试剂进攻被金催化剂活化的炔烃，随后金上的电子反馈，导致氮气的离去，生成α-羰基金卡宾。最近，王剑波课题组发现，钯催化剂也可以顺利地实现该过程。他们报道了钯催化下苄基卤化物、炔胺及吡啶氮氧化合物的偶联反应（图3-40）[67]。该反应的历程如下：苄溴与零价钯发生氧化加成生成苄基钯物种，接着该物种活化炔胺的三键，接受吡啶氮氧化合物的进攻，随后钯上的电子反馈，导致吡啶的离去生成钯卡宾，然后发生转移插入过程，最后经β-H消除过程完成催化循环。
图3-40 钯催化下炔胺作为钯卡宾前体与苄基卤化物的偶联反应[2]
除这些不饱和体系可以作为钯卡宾前体以外，王剑波课题组也进一步报道了铬卡宾通过转卡宾的方式生成钯卡宾的偶联反应。常见的稳定的铬卡宾上的卡宾碳一般被甲氧基取代，该杂原子上的孤对电子填充到卡宾碳上的空轨道中，起到稳定铬卡宾的作用。虽然铬卡宾相比于重氮化合物或者腙等金属卡宾前体，其制备过程和试剂的安全性都不占优势，但是它的结构特性赋予了其不可取代的特点。对于带有杂原子取代基的重氮化合物或者腙，往往不能制备得到或者反应性很差。因此，如果需要得到卡宾碳上有杂原子取代基的金属卡宾的偶联组分，从传统的重氮化合物或者腙出发是无法实现的。该课题组采用烯基铬卡宾作为钯卡宾前体与邻碘苯酚或者邻碘苯胺反应，分别得到二氢黄酮类产物或者取代的喹啉类产物（图3-41）[68]。该反应的历程如下：碘苯与零价钯氧化加成生成芳基钯物种，随后与铬卡宾发生转卡宾的反应形成钯卡宾，接着发生钯卡宾的迁移插入过程，得到烯丙基钯物种，随后与邻位的羟基或者胺基配位并发生还原消除得到最后的产物。选用特定的反应底物，利用这种方式可以一步生成天然产物芸香碱。
图3-41 钯催化下铬卡宾作为钯卡宾前体的串联反应