4.4.2 氮杂环卡宾催化烯醛的[3+4]环加成反应
七元杂环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中。相比于五元环、六元环，七元杂环化合物在合成上主要依赖于分子内的扩环或重排反应，而直接利用分子间反应一步构建七元杂环化合物的报道较少。2013年，Scheidt课题组[41]和叶松课题组[42]同时报道了氮杂环卡宾催化烯醛与邻亚甲基醌的[3+4]环加成反应，可以高效地合成七元内酯类化合物（图4-38）。
图4-38 氮杂环卡宾催化烯醛与邻亚甲基醌的[3+4]环加成反应
其反应机理如下：氮杂环卡宾与烯醛作用形成高烯醇负离子中间体并对邻亚甲基醌进行Michael加成，在芳构化驱动力作用下形成的酚氧负离子进攻酰基唑，实现关环并再生催化剂，从而完成催化循环（图4-39）。这两例反应均具有良好的底物普适性，芳基和烷基取代的烯醛均能参与反应。值得一提的是，叶松课题组所选用的催化剂是含有游离羟基的三唑型氮杂环卡宾，当羟基被保护后，反应几乎不能发生，充分展示了这类双功能催化剂的特殊性能。
图4-39 氮杂环卡宾催化烯醛与邻亚甲基醌的反应机理
随后，Zhao课题组[43]和叶松课题组[44]又分别将氮杂环卡宾催化的[3+4]环加成反应扩展至橙酮及吲哚酮底物，均取得了良好的收率和优异的立体选择性（图4-40）。
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图4-40 氮杂环卡宾催化烯醛与橙酮及吲哚酮的[3+4]环加成反应
需要指出的是，先前Glorius课题组报道的氮杂环卡宾催化烯醛与亚烷基吲哚酮的反应主要发生在C═C键上，是形式上的[3+2]环加成反应（图4-41）[45]。而在上述两例反应中，通过选用不同催化剂可以实现反应位点的调控，这也体现了氮杂环卡宾在催化反应中的微妙之处。
图4-41 氮杂环卡宾催化烯醛与橙酮及吲哚酮的[3+2]环加成反应
叶松课题组[46，47]在后续的工作中又相继实现了氮杂环卡宾催化烯醛及氧化吲哚衍生的烯醛与橙酮亚胺的[3+4]环加成反应，可以高效地构建手性七元内酰胺类化合物（图4-42）。在催化剂的筛选上，他们发现对于普通烯醛与亚胺的反应，双功能催化剂表现出优异的催化活性，而对于氧化吲哚衍生的烯醛，选用硅基保护的催化剂则能取得好的结果，这可能是由于氧化吲哚衍生的烯醛中1，4-二羰基结构的特殊性。氧化吲哚骨架在药物分子及先导化合物中广泛存在，许多含有氧化吲哚骨架的分子表现出优异的药理活性。基于此，他们对氧化吲哚螺七元内酰胺类化合物的抗肿瘤活性进行了筛选，结果表明6-位含有卤素取代、氮原子裸露或甲基保护的化合物对六株人肿瘤细胞具有显著的细胞毒性。
图4-42 氮杂环卡宾催化烯醛与橙酮亚胺的[3+4]环加成反应
