4.4.1　氮杂环卡宾催化烯醛的[3+2]环加成反应

Nair课题组首先报道了氮杂环卡宾催化烯醛与靛红的环加成反应，可以合成螺γ-内酯类化合物，但非对映选择性只有1∶1[图4-36（a）]^[38]。2011年，叶松课题组利用L-焦谷氨酸衍生的含有羟基取代的三唑型氮杂环卡宾实现了该反应的不对称催化，取得了优异的立体选择性[图4-36（b）]^[39]。需要指出的是，当催化剂中的羟基被硅基保护时，反应不能发生，由此可见催化剂中游离羟基的重要性。基于此，他们提出了该反应的过渡态模型，即氮杂环卡宾与烯醛作用形成Breslow中间体，催化剂中羟基与靛红3-位羰基之间的氢键作用一方面提高了羰基的亲电性，另一方面诱导了高烯醇负离子从羰基Si 面进攻。简言之，催化剂中羟基的存在提高了反应的效率和立体选择性。

为进一步提高该反应的普适性，Scheidt采用了氮杂环卡宾与Lewis酸协同催化的策略（图4-37）^[40]。实验表明，当底物为β-芳基烯醛时，氯化锂的加入能够明显提高反应的立体选择性，但该条件不适用于β-烷基烯醛类底物，其立体选择性会大幅下降。通过进一步的催化剂筛选，他们发现当基于1，2-二苯基氨基醇骨架的三唑型氮杂环卡宾作为催化剂时，无须额外添加剂便可大幅提升此类底物反应的立体选择性。此外，他们还利用所发展的方法、经历5步反应实现了maremycin B的首次不对称全合成，总收率为17%。

图4-36 氮杂环卡宾催化烯醛与靛红的环加成反应(https://www.daowen.com)

图4-37 氮杂环卡宾与Lewis酸协同催化烯醛与靛红的环加成反应